1例卵巢癌伴不完全性肠梗阻患者化疗止吐方案的制订及用药分析

蔡先惠，叶轶青（.浙江大学医学院附属第一医院临床药学部，杭州 30003；2.浙江大学医学院附属妇产科医院药剂科，杭州 30006）

卵巢癌（ovarian cancer）是常见的妇科肿瘤，绝大多数患者确诊时已存在局部或远处播散，五年生存率仅为49%[1]。恶性肠梗阻（malignant bowel obstruction，MBO）是晚期卵巢癌常见的并发症，发生率约为20%～50%[2-4]。化疗是卵巢癌治疗的重要手段，能够延缓复发，延长生存期。临床上合并肠梗阻的肿瘤患者，在身体可耐受时通常继续化疗；而体质较差的则可能因无法耐受正规化疗而最终死于这种并发症。因此，除积极治疗外，尽量消除可能加重肠梗阻的因素来保证化疗的可持续性显得尤为重要。止吐药物是卵巢癌化疗过程中不可或缺的辅助药物，在发挥抑制恶心呕吐作用的同时，部分药物可能通过影响肠道蠕动加重肠梗阻。然而，目前尚未见专门针对此类患者如何选择化疗止吐药物的报道。因此，本文通过1 例晚期卵巢癌伴不完全性肠梗阻患者的药学监护实例，探讨临床药师如何通过参与化疗止吐方案的制订，保障用药的安全有效，改善患者的生存质量。

1 病例资料

患者，女，年龄58 岁，身高163 cm，体质量52 kg，体表面积1.56 m2。2021年10月21日于本院行经腹卵巢癌肿瘤细胞减灭术，手术过程顺利。术后病理诊断：卵巢恶性肿瘤ⅢC 期（浆液性癌，G3），建议术后行辅助化疗。2021年10月28日患者胃纳不佳，进食后中下腹部持续性胀痛，伴恶心呕吐，肛门排气排便减少。10月30日因行化疗入院。既往史：既往体健，无高血压病、肾病、糖尿病史；否认肝炎、结核等传染病史；否认药物过敏史；家族史：父亲15年前患食道癌，已行手术。入院诊断：① 不完全性肠梗阻；② 卵巢恶性肿瘤ⅢC 期（浆液性癌，G3）术后。

2 治疗经过

入院第1～2日：患者体温正常，感腹胀，偶有恶心呕吐，有少量排气排便。入院血常规：白细胞计数12.7×109·L－1，血小板计数520×109·L－1，血浆D-二聚体测定（D-Dimer）2.78 mg·L－1，纤维蛋白原4.35 g·L－1；生化指标：降钙素原（PCT）0.07 ng·mL－1，超敏C 反应蛋白（hs-CRP）8.3 mg·mL－1；全腹部CT 平扫：阴道残端，盆底及肠系膜符合术后炎症表现，不排除小肠梗阻可能；VTE 评分中危。禁食，予氨基酸注射液（250 mL ivgtt qd）联合20%脂肪乳（C14-24）（100 mL ivgtt qd）肠外营养支持；予那屈肝素钙注射液（4100 IU sc qd）预防性抗凝治疗；予注射用头孢西丁钠（2 g ivgtt q8 h）预防感染。

入院第3～7日：第3日，患者体温正常，腹胀较前好转，无恶心呕吐，有少量排气排便。血液生化指标：谷丙转氨酶（ALT）57 U·L－1，谷草转氨酶（AST）45 U·L－1。改流食，予复方甘草酸苷注射液（60 mL ivgtt qd）改善肝功能。第4日，患者生命体征平稳，留置导尿通畅，尿色淡血性。尿常规示：潜血＋＋＋。临床药师考虑尿路出血可能由那屈肝素钙注射液导致，建议医师停用该药，医师采纳建议。第7日患者一般情况可，行化疗。化疗方案选择TC 方案：紫杉醇（270 mg ivgtt once）＋卡铂（500 mg ivgtt once）。化疗前12 h 及6 h 分别予醋酸地塞米松片（20 mg po）预防紫杉醇溶媒过敏，帕洛诺司琼注射液（0.25 mg iv，d1）、阿瑞匹坦（125 mg po，d1；80 mg po，d2～3）、地塞米松磷酸钠注射液（10 mg iv，d1）及醋酸地塞米松片（3.75 mg po，d2～4）预防性止吐；氨磷汀（400 mg ivgtt once）联合还原型谷胱甘肽（1.2 g ivgtt once）护肝减毒。

化疗后患者无明显不适，于第2日出院。出院后第5日电话随访，患者无明显恶心呕吐及其他不适。

3 用药分析

3.1 化疗止吐方案制订

卵巢癌的初次治疗原则：以手术为主，辅助化疗，强调综合治疗[5]。根据我国《卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南（2021年版）》：紫杉醇联合卡铂为一线化疗首选方案。本例患者遵循指南选用TC 方案（紫杉醇175 mg·m－2，ivgtt；卡铂：AUC＝5，ivgtt）合理。

目前，国内外指南对于普通患者的化疗止吐方案都有明确的推荐[6-10]。然而，对于合并肠梗阻的肿瘤患者，如何选择化疗止吐药物并未提及。根据作用机制，临床上常用的止吐药物大致分为5-HT3 受体拮抗剂、NK-1 受体拮抗剂、糖皮质激素、非典型抗精神病药物、苯二氮䓬类药物、吩噻嗪类药物、其他类型的止吐药物等[9]。根据《肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治中国专家共识（2019 版）》以及《化疗所致恶心呕吐的药物防治指南》[9-10]：紫杉醇属于低致吐风险药物，卡铂（AUC＝5）属于高致吐风险药物，首选5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和NK-1 受体拮抗剂的联用方案。而对于该患者，该方案是否合适以及如何选择具体药物仍是亟待解决的问题。

3.2 具体止吐药物选择

3.2.1 地塞米松 糖皮质激素最初作为抗炎药物广泛应用于临床，早期有学者发现地塞米松在预防化疗药物引起的恶心呕吐方面有良好的效果[11-12]。糖皮质激素预防恶心呕吐的具体机制目前尚不明确，可能与减少化疗过程中的炎症反应，直接作用于孤束核，减少5-HT 的分泌等作用相关[13]。根据2021年国外相关指南，对于恶性肠梗阻的晚期癌症患者，控制恶心呕吐时可考虑用地塞米松[14]。有回顾性队列研究发现，对于晚期上皮性卵巢癌合并小肠肠梗阻的患者，地塞米松能够很好地控制肠梗阻的症状[15]。

考虑患者用药依从性及便利性，以及止吐方案中阿瑞匹坦与地塞米松的相互作用，选择化疗当日肌内注射地塞米松10 mg，第2～4日每日早晨口服地塞米松3.75 mg 的给药方案，该方案符合指南高致吐方案推荐用法。

3.2.2 帕洛诺司琼等5-HT3 受体拮抗剂 自第一个5-HT3 受体拮抗剂昂丹司琼问世以来，其良好的止吐效果使得5-HT3 受体拮抗剂逐渐成为化疗止吐药物的基石[16]。5-HT3 受体位于延髓最后区的催吐化疗感受区中央和外周迷走神经末梢。该药物通过抑制中央和周围神经局部神经元的5-HT3 受体，抑制呕吐[17]。5-HT3 受体广泛存在于胃肠道，能否使用此类药物以及如何选择具体药物尚未知。笔者先研读药品说明书，总结归纳这类药物使用禁忌和相关注意事项（见表1），发现不同厂家的说明书存在一定出入：昂丹司琼、格拉司琼及阿扎司琼的国产品种禁用于肠梗阻，而原研药则未有此项禁忌。

表1 5-HT3 受体拮抗剂类药物说明书禁忌证信息归纳Tab 1 Summary of contraindications for 5-HT3 receptor antagonists

搜索PubMed、中国知网、万方数据、维普医药等数据库，2014年一篇案例报道提到，一名29 岁妊娠21 周的孕妇连续3 个月口服4～8 mg·d－1剂量的昂丹司琼后发生肠梗阻，怀疑与昂丹司琼有关[18]。与之相矛盾的是，有研究发现在术后肠梗阻的小鼠模型上，分别皮下注射昂丹司琼、托烷司琼和帕洛诺司琼，能够改善肠道局部炎症，促进胃肠功能的恢复[19]。此外，并未发现更多5-HT3 受体拮抗剂导致肠梗阻的病例报道。

基于目前的数据资料，药师认为常规剂量的5-HT3 受体拮抗剂短期用于卵巢癌伴不完全肠梗阻的患者可能是安全的。相较于第一代5-HT3 受体拮抗剂，第二代药物帕洛诺司琼具有受体亲和力强、半衰期长的优点[20]；且国内外药品说明书中肠梗阻均非使用禁忌，目前也尚未有其导致或加重肠梗阻的相关报道。因此药师建议选择帕洛诺司琼。根据国内指南，高致吐用药方案中帕洛诺司琼可选择首日静脉推注0.25 mg 或者口服0.5 mg，该患者采取第一种给药方案。

3.2.3 阿瑞匹坦等其他NK-1 受体拮抗剂 NK-1受体拮抗剂在不同止吐指南中均为一线推荐药物，其止吐机制为神经递质P 物质通过与中枢系统NK-1 受体结合将信号传递到催吐化学感受区和呕吐中枢从而引发恶心呕吐，而NK-1 受体拮抗剂通过阻断P 物质的结合发挥作用[21]。然而，目前关于NK-1 受体拮抗剂在肠梗阻患者中的安全有效性的研究较少。

据文献报道，阿瑞匹坦300 mg·d－1口服的耐受性良好，且不良反应与安慰剂相比差异无统计学意义[22]。同时，在一项随机双盲对照试验中发现，阿瑞匹坦在健康受试者中不会引起胃、小肠或结肠推进功能的重大改变[23]。此外，也尚未见到引起或加重肠梗阻的病例报道。就有限资料评估，目前该药相对安全。因此药师建议选择阿瑞匹坦。根据药品说明书，阿瑞匹坦的用法为首日口服125 mg，第2～3日每日口服80 mg，该患者用药方案遵循这一用法。

3.3 止吐方案的药学监护

止吐药物的主要不良反应包括胃肠道不适、心血管异常、代谢异常等，临床药师制订了详细的药学监护计划。除常规监测患者基本体征、实验室指标外，因该患者存在肠梗阻，应特别关注是否出现腹胀腹痛等消化道症状，并及时采取相应措施。同时，做好患者及家属的沟通工作，减轻患者的恐慌焦虑情绪，并通过随访的方式了解患者止吐治疗的情况，并根据患者情况予以相应指导。

3.4 其他止吐药物分析

MASCC《晚期癌症患者恶性肠梗阻的药物管理》2021年更新版推荐甲氧氯普胺、氟哌啶醇、奥氮平用于止吐[14]，因此药师也对以上药物是否适用于肠梗阻患者进行分析。

3.4.1 甲氧氯普胺 甲氧氯普胺为多巴胺D2受体抑制剂、5-HT3 受体弱抑制剂，同时还具有5-HT4受体激动效应[24]。止吐的同时能够促进胃蠕动和排空，提高肠内容物的通过率，适用于不完全性梗阻；但因可能引起锥体外系不良反应并不作为常规预防药物，可在出现恶心呕吐时选用[25]。

3.4.2 氟哌啶醇 氟哌啶醇为经典抗精神病药物，通过阻断多巴胺D2 受体发挥作用[26]。在恶性肠梗阻中，通常用于突发性恶心和呕吐。有案例报道，氟哌啶醇在治疗1 名74 岁术后谵妄症时患者发生肠梗阻，可能与肾功能不全导致氟哌啶醇在体内累积有关[27]。此外，还有1 名83 岁的老年患者在使用氟哌啶醇治疗精神分裂症期间发生麻痹性肠梗阻[28]。虽然在恶性肠梗阻的姑息治疗中氟哌啶醇止吐疗效不错，但在有其他药物可选择时，不推荐氟哌啶醇。

3.4.3 奥氮平 奥氮平是第二代抗精神病，它对多巴胺、5-HT、肾上腺素α、组胺以及毒蕈碱等多种受体都具有中度到高度的亲和力，可用于难治性恶心的治疗[26]。药品说明书提到，因其抗胆碱能活性，建议前列腺肥大或麻痹性肠梗阻以及相关病症的患者慎用奥氮平。一项回顾性研究探讨奥氮平在合并不完全性肠梗阻的肿瘤患者中的止吐效果，发现其有潜在疗效[29]。此外，未见奥氮平引起肠梗阻或加重肠梗阻的相关报道。因此，在止吐效果不佳时，可考虑应用奥氮平。

3.5 治疗药物建议

奥曲肽是恶性肠梗阻的一线用药，它能够抑制胃肠道消化液分泌，减轻肠扩张，减慢肠道蠕动和缓解肠壁水肿，通常也能够很好地减轻恶心呕吐[30]。药师建议在该患者的初始治疗中，可加用奥曲肽治疗肠梗阻。然而，奥曲肽用于肠梗阻的治疗仍属于超说明书用药，用药前需与患者签署知情同意书，规避相应医疗纠纷隐患。

4 结论

合并肠梗阻的卵巢癌患者在临床上并不少见，合理的止吐药物选择对于提高这类患者的生存质量、保障化疗的可持续性具有重要意义。本案例中，临床药师通过查房参与卵巢癌伴不完全性肠梗阻患者的化疗过程，利用药学专业知识从化疗止吐方案的制订、止吐药物的选择、治疗药物的调整等方面给予医师建议，并对患者进行相应的药学监护，帮助患者顺利完成治疗，促进临床合理用药，以期为这类患者的止吐治疗提供参考。