欧洲医药保健网分类系统在产科药物相关问题中的应用

孙玉鹤，吕景娣，王婷，丁楠，毕娟（.郑州市第二人民医院药学部，郑州 450000；.驻马店市中心医院药学部，河南 驻马店 4600；.安徽医科大学第一附属医院高新区药剂科，合肥 0088；4.海军军医大学长海医院药学部，上海 004）

妊娠期和哺乳期用药存在普遍性，随着女性生育年龄增高及生育时间延长，有调查显示，我国妊娠期平均用药比例为75.9%[1]，社会、家庭对这一群体用药都十分关注。随着女性生育年龄增大，内科合并症的比例增加，其妊娠期、哺乳期用药更为复杂，药物相关问题（drug related problems，DRPs）的发生率也不断增加。妊娠期及哺乳期特殊的生理状态及药物对胎儿、幼儿安全性具有不明确，临床医师在开具医嘱时存在疑虑。

患者的用药管理是一个复杂的过程，存在一定的医源性风险，尤其对产科患者，药物的安全性、有效性及患者依从性均是合理用药的重要内容。欧洲医药保健网（Pharmaceutical Care Network Europe，PCNE）在1994年建立了PCNE分类系统，该分类系统经过多次修改和不断完善，至今已发展成为相对成熟的分类工具。PCNE 分类系统能够更加清楚和完整分类所有DRPs[2]，并为DRPs 提供科学、清晰的划分标准，实用性强，为药学监护工作的开展提供了新思路[3]。本文采用PCNE 分类系统（9.1 版）对产科患者药学监护中典型的DRPs 进行分析，探讨PCNE 分类系统在药学监护中的作用，促进临床合理用药，减少DRPs 的发生。

1 PCNE 分类系统概述与方法

PCNE 分类系统主要有5 个部分：① 问题（problem，P）；② 原因（cause，C）；③ 介入方案（intervention，I）；④ 介入方案的接受（acceptance，A）；⑤ DRPs 状态（outcome，O）。每一部分均包含详细的二、三级目录。在分析DRPs 时，通过PCNE 分类系统依次分析每一部分，并对相应内容进行勾选，实现对DRPs 的定性和研究。临床药师在参与产科查房过程中，通过收集患者用药信息，识别DRPs，根据PCNE 分类系统（9.1版）对DRPs 的问题（3 个方面）及原因（9 个方面）进行分析，从医师、患者、药物等层面提供介入方案（5 个方面），随访介入方案的接受程度（3 个方面）和DRPs 状态（4 个方面）。一个问题可以有多个原因、导致多个介入方案，但只会有一个解决状态。运用PCNE 分析DRPs 的流程见图1。

图1 运用PCNE 分类系统分析DRPs 的流程Fig 1 Process for analyzing DRPs by the PCNE classification system

2 采用PCNE 分类系统进行药学监护

2.1 妊娠期用药安全性

妊娠期是女性特殊的生理过程，在此过程中由于病理、生理或意外情况，用药的现象非常普遍。妊娠期用药需要考虑药物对母体的治疗作用和对胎儿的潜在影响，这取决于很多因素，如药物种类、剂量、疗程和暴露时间及妊娠期药物的代谢特点等，药物的固有属性是妊娠期用药安全的首要考虑因素。

例1：患者，女，25 岁，因停经37＋2周，间断性上腹部疼痛3 d 入院，入院诊断：①孕37＋2周 G3P0 LOA 先兆临产；②上腹部疼痛原因待查：急性胆囊炎？入院血生化检查：谷丙转氨酶112 U·L－1，谷草转氨酶66 U·L－1，碱性磷酸酶531 U·L－1，γ-谷氨酸转肽酶93 U·L－1，总胆红素60.8 μmol·L－1，未结合胆红素21.7 μmo1·L－1，结合胆红素17.7 μmol·L－1。腹部B 超显示：胆囊内胆汁淤积。给予患者熊去氧胆酸胶囊和多烯磷脂酰胆碱注射液降酶保肝治疗。

采用PCNE 分类系统进行分析，首先明确问题分类。治疗妊娠期肝内胆汁淤积症可选用熊去氧胆酸，对肝酶水平升高的患者可加用护肝药物[4]。多烯磷脂酰胆碱通过使受损的肝功能和肝酶恢复正常、调节肝脏能量平衡、促进肝细胞再生等途径起到保肝作用，可用于治疗妊娠期肝内胆汁淤积症合并肝酶异常[5]。但多烯磷脂酰胆碱注射液含有苯甲醇，国家药监局关于修订多烯磷脂酰胆碱注射液说明书的公告（2020年第60 号）指出苯甲醇可能会透过胎盘屏障，不建议孕妇使用，也有研究指出苯甲醇分子量（108 Da）较低，其注射剂妊娠期应禁用[6]。结合该患者确定其DRPs 为治疗安全性（P2）中（可能）发生药物不良事件（P2.1），原因是药物剂型（C2）中药物剂型不适宜（C2.1）。明确原因后，临床药师在医师层面（I1）提供介入方案给医师（I1.3）进行干预，建议临床医师将多烯磷脂酰胆碱注射剂更换为安全性较好的口服制剂如多烯磷脂酰胆碱胶囊，也可换用其他药物如丁二磺酸腺苷蛋氨酸。在干预接受方面为干预被接受（A1）并完全执行（A1.1），停用多烯磷脂酰胆碱注射剂，加用丁二磺酸腺苷蛋氨酸。药物治疗10 d 后患者肝功能较前明显好转后出院。

2.2 用药疗程

用药疗程是指结合患者病情用药一定时间，然后再决定是否开始新的治疗方案，妊娠期女性补铁治疗需要按疗程用药。

例2：患者，女，33 岁，因停经31 周，产检胎心基线偏高2 d 入院。入院诊断：①胎儿窘迫？②单绒双羊双胎妊娠；③中度缺铁性贫血；④孕31 周 G1P0 双胎头位/头位。入院后患者病情平稳，胎心、胎动正常，胎监反应型，生物物理评分10 分。患者孕26 周：铁3.89 μmol·L－1，不饱和铁结合力80.23 μmol·L－1，总铁结合力84.12 μmol·L－1，转铁蛋白饱和度4.6%，诊断为缺铁性贫血，因患者无法耐受口服铁剂，给予调整饮食结构，其他未予特殊处理。孕30＋2周：血红蛋白98 g·L－1。孕31＋2周：血红蛋白89 g·L－1、铁蛋白10.52 μg·L－1，铁4.34 μmol·L－1，不饱和铁结合力74.50 μmol·L－1，总铁结合力78.84 μmol·L－1，转铁蛋白饱和度5.5%。此次患者孕31＋3周入院接受蔗糖铁注射液0.2 g qod ivgtt 治疗，累积补铁1 g。患者孕32＋5周复查静脉补铁治疗效果：铁蛋白531.99 μg·L－1，铁42.72 μmol·L－1，不饱和铁结合力9.37 μmol·L－1，总铁结合力52.09 μmol·L－1，转铁蛋白饱和度82.0%，血红蛋白86 g·L－1。血清铁及铁代谢指标异常升高、血红蛋白变化不大，临床医师咨询药师是否继续静脉补铁治疗。

采用PCNE 分类系统进行分析，首先明确问题分类。妊娠期孕妇血容量增加及胎儿生长发育均需要铁剂，妊娠晚期对铁的需求达高峰，而来源于食物的铁剂吸收有限，因此缺铁性贫血较为常见，占妊娠期贫血的95%[7]。对于不能耐受口服铁剂者可选择注射铁剂，注射铁剂的用量可根据公式计算：总注射铁剂量（mg）＝体质量（kg）×（Hb 目标值－Hb 实际值）（g·L－1）×0.24＋储存铁量（mg）；储存铁量＝500 mg[8]。结合该患者计算得静脉补铁量为47.5×（110 － 89）×0.24＋500＝739.4 mg。根据铁需求简化量表[9]，对于血红蛋白＜100 g·L－1，体质量50～70 kg 的患者，可给予1500 mg 静脉补充铁剂。在临床实践中，一般将元素铁的剂量固定在1000 mg 左右，既可纠正贫血（典型的红细胞缺铁的缺铁量为500～1000 mg），还能提供额外的铁储备，同时也不会引起铁过载[10]。结合该患者确定其DRPs 问题属于治疗效果（P1）中的治疗效果不佳（P1.2），即患者静脉补铁后，血红蛋白持续偏低，铁代谢指标异常偏离正常值。原因是其他（C9）中没有适当的疗效监测（C9.1）。临床药师分析静脉补充铁剂会干扰大多数铁代谢检测，一般建议在治疗后4～8 周复查铁代谢指标[11]。明确原因后，临床药师给予在医师层面（I1）医师请药师会诊（I1.2）进行干预。药师建议目前该患者静脉补铁1000 mg，可停静脉补铁，4 周后复查血常规及铁代谢指标。在干预接受方面为干预被接受（A1）并完全执行（A1.1），即给予该患者停用静脉铁剂并出院。4 周后复查，患者：铁14.55 μmol·L－1，不饱和铁结合力40.78 μmol·L－1，总铁结合力55.33 μmol·L－1，转铁蛋白饱和度26.3%，血红蛋白109 g·L－1。血清铁及其代谢产物检测值升高且在正常范围，血红蛋白也明显升高。

2.3 药物相互作用

临床上多药联用的情况非常普遍，药物间发生相互作用，可导致药效降低或失效，不良反应甚至毒性增加等。药物间的相互作用往往比较隐匿，临床应用过程中容易忽视，常常在对患者造成有害影响时才被关注。临床药师在参与临床治疗的过程中，可以充分运用所掌握的药学知识，对患者用药进行重整，发现潜在药物相互作用并及时给予临床合理化建议，确保患者用药安全。

例3：患者，女，29 岁，因停经9＋2周，间断性呕吐1 个月，加重1 周入院，入院诊断：①妊娠剧吐；②妊娠期甲状腺毒症；③宫内孕9＋2周G1P0；④IVF-ET 术后；⑤双胎妊娠。患者特发性高催乳素血症3年，入院时在服甲磺酸溴隐亭片（2.5 mg/片）1 片·d－1。入院后给予甲氧氯普胺、维生素B6等止吐、补液治疗。

采用PCNE 分类系统进行分析，首先明确问题分类，结合患者确定该问题属于治疗安全性（P2）中可能发生药物不良事件（P2.1）。甲磺酸溴隐亭片为多巴胺受体激动剂，甲氧氯普胺为多巴胺受体拮抗剂，两者均可作用于下丘脑多巴胺受体，存在药理学上的拮抗作用，可能发生药物不良事件。原因是药物选择（C1）中不适当的组合（C1.3），药师分析甲磺酸溴隐亭片为多巴胺D1、D2 受体激动剂，与多巴胺受体结合，可抑制催乳素的合成和分泌，是治疗高催乳素血症最常用的药物。溴隐亭可通过胎盘，原则上妊娠期胎儿暴露于药物的时间应尽量缩短，不推荐整个妊娠期服用溴隐亭，除非是未经治疗的大腺瘤伴有视交叉压迫症状的患者服用溴隐亭后妊娠才考虑整个妊娠期使用溴隐亭[12]，现有资料建议一旦妊娠，应停止使用本药[13]。妊娠剧吐发生于妊娠早期，甲氧氯普胺在整个孕期均适用，没有证据显示对胚胎、胎儿、新生儿有不良影响[14]，美国妇产科医师学会（ACOG）指南将甲氧氯普胺作为妊娠呕吐二线用药[7]。明确原因后，临床药师在医师层面（I1）与医师讨论介入方案（I1.4）进行干预。药师建议停用溴隐亭，既可避免药物对胎儿的潜在影响，也可减少药物间的相互作用。在干预接受方面为干预被接受（A1）并完全执行（A1.1），临床医师关注到溴隐亭片和甲氧氯普胺存在药理上的拮抗作用，并经内分泌科、生殖中心会诊后停用溴隐亭片。

2.4 哺乳期用药

对于哺乳期女性，因服药拒绝哺乳的现象较为普遍，药物本身的结构、性质及给药途径等均会影响药物进入乳汁的含量，中断母乳对母亲及婴幼儿来说均不是第一选择，是否继续母乳喂养应充分考虑药物、母体疾病及婴幼儿月龄等因素。临床药师在对患者进行用药宣教时，提供合理性建议，帮助患者把握好疾病治疗与母乳喂养之间的关系。

例4：患者，女，34 岁，因“停经36＋3周，产检发现血压升高”入院，入院诊断：①孕36＋3周 G3P1 LOA 先兆临产；②妊娠期高血压；③瘢痕子宫；④系统性红斑狼疮（SLE）；⑤房性早搏；⑥高脂血症。7年前该患者诊断为SLE，孕期口服硫酸羟氯喹片0.2 g bid，醋酸泼尼松片10 mg qd，阿司匹林75 mg qd。入院后停用阿司匹林，孕37＋3周剖宫产一男婴，新生儿一般状况良好。从手术当日开始，激素调整情况依次为甲泼尼龙40 mg qd ivgtt（3 d），甲泼尼龙20 mg qd ivgtt（3 d），泼尼松片15 mg qd po（10 d），之后恢复至泼尼松片10 mg qd po，羟氯喹的用法用量无调整。患者咨询，服用羟氯喹和泼尼松期间是否可以哺乳？何时能够哺乳？

采用PCNE 分类系统进行分析，首先明确问题分类，结合患者确定该问题属于治疗安全性（P2）中可能发生药物不良事件（P2.1），原因是其他（C9）中其他原因（C9.2），即患者担心药物对新生儿产生不良影响。明确原因后，临床药师给予在患者层面（I2）聆听患者药物咨询（I2.1）进行干预。对无禁忌的SLE 患者，推荐长期使用羟氯喹作为基础治疗，羟氯喹可降低妊娠期和产后SLE的复发[15]，妊娠期和哺乳期均可服用羟氯喹[16]。羟氯喹的哺乳分级为 L2 级，可分泌进入乳汁，其相对婴儿剂量（RID）＝2.9%，因其分布容积较大（8.3～11.6 L·kg－1），故母乳中含量较低，美国儿科学会认为哺乳期可以使用，目前没有其经乳汁导致婴儿不良反应的报道[17]。激素类药物泼尼松龙、泼尼松、甲泼尼松龙即使在每次1 g 且连续2 周的高剂量，也不应限制母乳喂养，当重复给予高剂量时，建议等待3～4 h 再母乳喂养[18]。SLE患者口服泼尼松或甲基泼尼松龙可以进行母乳喂养，但对于服用泼尼松剂量超过20 mg·d－1或相当剂量者，应弃去服药后4 h 内的乳汁，并在服药4 h 后再进行哺乳[19]。泼尼松的哺乳分级为L2 级，半衰期为2～3 h，血浆达峰时间为1～2 h，乳汁中达峰时间为1 h，相对婴儿剂量为1.8%～5.3%。用药4 h 后哺乳，可减少婴儿的摄入量，尽可能减少药物暴露的程度和持续时间，目前没有经乳汁导致婴儿不良反应的报道[17]。因此，药师认为羟氯喹不影响哺乳；建议甲泼尼龙治疗期间，停药4 h后再哺乳，同时排空乳房。当激素治疗调整为泼尼松后，不必刻意暂停哺乳，为尽可能减少药物对婴儿的影响，可在服药前或口服药物后立即哺乳。

在干预接受方面为干预被接受（A1）并完全执行（A1.1）。通过临床药师的讲解，消除了患者对用药后不能哺乳的错误观念，帮助患者树立在治疗自身疾病的前提下，坚持母乳喂养的信心，同时注意母亲服药与哺乳的技巧，降低药物对婴儿潜在的不良影响。

采用PCNE 分类系统对4 例产科患者DRPs 的分析情况汇总见表1。

表1 4 例产科患者DRPs 分析及干预情况Tab 1 Analysis and intervention of DRPs in 4 obstetrics patients

3 讨论

随着生活观念的转变，晚婚晚育及高龄孕产妇越来越多，孕产妇合并症也会随之增加，其妊娠哺乳期用药也更为复杂，医师、患者及家属对妊娠哺乳期用药均有疑虑。一方面是因为妊娠哺乳期患者用药存在多样性和复杂性，药物对胎儿及新生儿的安全性尚不明确甚至存在危险；另一方面临床专科化程度的提高，医师在跨专科用药方面可能存在不足，由此导致妊娠哺乳期患者因担心药物对胎儿的影响而拒绝用药的现象较为常见。临床药师如何发挥药学专业特长，发现潜在的DRPs，开展标准化药学监护成为目前亟待解决的问题。各国对于DRPs 的理解不同，目前尚无统一的分类标准，PCNE 分类系统为DRPs 提供了一个科学、细致、清晰的划分标准，相较其他分类系统实用性更强。PCNE 分类系统最大的优势在于能够将治疗过程中的DRPs 和原因明确区分，药师可借助该系统进行详细的DRPs 分类分组和有针对性的干预[3]。国内已有研究证实，在肿瘤科、呼吸科、心内科等患者中使用PCNE 分类系统对DRPs 进行分析，帮助临床药师明确DRPs 并及早干预，促进临床合理用药[20-22]。国外基于PCNE 分类系统分析门诊及住院患者的DRPs 并提出介入方案，干预措施总体接受率高，药学服务效果良好[23-24]。

本研究中4个病例均为产科患者且存在合并疾病，采用PCNE 分类系统分析后发现，产科患者发生的DRPs 集中在药物对胎儿的安全性和对母体治疗的有效性。一项横断面、多中心研究发现产科病房中40%的女性存在DRPs，患者及家属对妊娠哺乳期使用药物对胎儿或新生儿的安全性存在担忧[25]。本文临床药师采用PCNE 分类系统对产科患者DRPs 进行系统性描述、分析，并进行有效干预，从妊娠期用药安全性、用药疗程、药物相互作用、哺乳期用药四个方面进行监护，避免潜在的DRPs 发生。在临床实际工作中，作者将PCNE 分类系统应用于产科DRPs 中，有效促进了妊娠期、哺乳期患者合理用药，保障胎儿及婴幼儿安全。

临床药师以PCNE 分类系统为依托，可实现在药学监护过程中发现问题-分析问题-解决问题-评价结果的闭环管理，使得药学监护模式趋于标准化、规范化，医师及患者接受度高。此次研究发现，运用PCNE 分类系统，可从用药安全性、用法用量及药物相互作用等方面发现潜在的DRPs，进而优化产科患者治疗方案。在以后的研究中，可考虑将PCNE 分类系统与医院信息系统结合，建立DRPs数据库，更快提高药师专业基础知识素养，发挥临床药师专长，在实践中发现、解决、预防潜在的或者实际存在的临床用药问题，减少DRPs 的发生，为患者提供药学支持。