1例乳腺癌患者使用哌柏西利和依西美坦致永久性神经性耳聋的病例分析

周佳琦，王岩，刘浩然，苏颖杰（.南通市第一人民医院药剂科，江苏 南通 600；.上海交通大学医学院附属仁济医院乳腺外科，上海 007；.复旦大学附属妇产科医院药学部，上海 000；4.上海交通大学医学院附属仁济医院药学部，上海 007）

乳腺癌是女性发病率和病死率最高的癌症[1]。随着治疗手段的发展，乳腺癌患者的生存率逐步上升，CONCORD-3 研究显示，多数国家乳腺癌患者5年生存率已超过80%[2]。然而，随着生存期的延长，长期治疗导致的毒性风险也进一步增加。骨髓抑制、心脏毒性、周围神经毒性、骨质疏松等是乳腺癌治疗过程中常见的不良反应，而听力损伤在乳腺癌患者中罕见。本文就1例乳腺癌患者经长期抗肿瘤治疗后导致神经性耳聋的病例进行分析，以期为临床安全、合理用药提供参考。

1 病史摘要

患者，女，51 岁，身高158 cm，体质量43 kg，已绝经，因“确诊乳腺癌8年，复发转移2年余”于2021年7月22日入院。患者主诉6月初出现听力下降，7月20日听力检查提示听力丧失。

患者于2013年3月体检时发现乳房结节。2013年4月行左乳癌改良根治术，术后病理：浸润性小叶癌，大小4 cm×3 cm×3 cm，淋巴结（12/20）见癌转移，免疫组化：ER（90%，强）、PR（70%，强）、HER2（1＋）、KI67（30%），FISH：无扩增。诊断为“左乳腺浸润性小叶癌（pT2N3M0，ⅢC 期，HR＋/HER2－型）”。术后行辅助化疗，具体方案为：CEP 方案（环磷酰胺＋表柔比星＋顺铂）4 周期，后序贯单周紫杉醇方案3 周期（12次）。化疗后服用他莫昔芬5年。2018年11月患者肿瘤指标明显升高，PET-CT 示腹主动脉左旁多发微小淋巴结。MRI 见左侧脑膜异常强化结节，性质待排。提示复发转移可能，遂换用氟维司群。2019年6月复查腹部MRI：腹膜后见散在小淋巴结，较前增大。头颅MRI：左颞叶脑膜强化结节伴邻近颅骨信号异常，同前相仿，脑膜转移待排。疗效评估PD（疾病进展），改用卡培他滨至2020年11月；期间因肿瘤标志物CA153 明显升高（111 U·mL－1）于2020年7月加用来曲唑，服用3 个月。2020年11月患者CA153 进一步升高至220 U·mL－1，卡培他滨改为口服长春瑞滨，治疗期间CA153 等肿瘤标志物下降。2021年5月肿瘤标志物再次升高，CA153 ＞300 U·mL－1。复查腹部MRI：升结肠壁增厚强化，转移累及肠壁可能；右侧结肠旁沟区局限腹膜增厚和小结节较前相仿。头颅MRI：未见颅内转移。PET-CT：① 右侧内乳淋巴结转移；②多处肠道肠壁增厚，建议行肠镜及18F-脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描（18F-FDG PET）；③ 腹膜多发结节，转移可能；④ 左侧颞叶脑膜结节，右侧头顶部皮下结节，请结合头颅MRI 判断；考虑右侧内乳淋巴结、结肠转移，2021年5月28日开始服用哌柏西利联合依西美坦治疗。6月初患者双耳听力开始下降，未予重视，进一步加重后7月20日于耳鼻喉科就诊，行双耳听力检查，诊断为双侧感音神经性耳聋不可逆，纯音听阈测定：右耳听力51 dB、左耳听力43 dB，为中度耳聋。

患者既往健康状况良好，否认高血压、糖尿病病史，否认耳聋耳鸣史，近期无感冒发烧，除抗肿瘤药物外近期未服用其他药物。

2 分析与讨论

2.1 患者听力损失的原因分析

感音神经性听力损失与内耳病变有关，常见的病因有感染、肿瘤、噪音暴露、气压伤、创伤、自身免疫性听力损失、代谢性疾病、神经系统疾病、耳毒性物质以及放疗等[3]。本例患者无耳聋耳鸣史，根据头颅MRI 结果，颅内病变导致耳聋的可能性小；此外，患者近期未发生感染，否认自身免疫病、卒中、糖尿病、甲亢等可能引起听力损失的疾病，也未暴露在噪音、强气压、放疗等危险因素下；询问患者用药史，排除氨基糖苷类药物、速尿等耳毒性药物导致听力受损的可能。

化疗药物是导致听力损失最常见的药物种类之一，内分泌药物则可能通过影响雌激素水平而损伤听力，该患者基本排除其他可能造成听力损伤的原因，对可能导致本例患者出现神经性耳聋的药物分析如下。

2.1.1 抗肿瘤药物耳毒性分析 患者因乳腺癌长期接受抗肿瘤药物治疗，病程较长，多种药物均可能引起神经性耳聋。根据诺氏（Naranjo’s）评分量表[4]对不良反应进行关联性评价，本例患者听力损伤与哌柏西利和依西美坦“可能有关”，长春瑞滨和顺铂等细胞毒药物为“可疑”药物，具体见表1。

表1 诺氏药物不良反应评估量表及各药物得分情况（分）

哌柏西利和依西美坦是治疗激素受体阳性乳腺癌的两种常用药物。哌柏西利为细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制剂，常见的不良反应为中性粒细胞减少[5]；依西美坦属于甾体类芳香化酶抑制剂，主要不良反应包括潮热、关节痛、疲劳、头痛等[6]。检索国内外文献，发现目前尚无哌柏西利和依西美坦或同类药物导致听力损伤的报道。本例患者使用这两种药物1 周后开始出现听力下降，并随着服用时间的延长，听力损伤逐渐加重，连续用药1 个多月后诊断为中度神经性耳聋不可逆。从不良反应的出现和进展上看，与这两种药物有合理的时间关系。除这两种药物之外，患者曾使用过长春瑞滨、顺铂等耳毒性药物，不能完全排除这些药物导致或加重听力损伤的可能。根据患者症状及纯音听阈测定，该不良反应有客观证据支持。综合以上，哌柏西利和依西美坦的诺氏量表得分为2 分，判定不良反应与这两种药物“可能有关”。

与本例患者听力损伤发生时间相近的另一药物为长春瑞滨。长春瑞滨属于长春碱类，该类药物已有致听力损伤的报道，包括长春新碱[7-10]、长春碱[11]和长春瑞滨[12]。根据已有文献，长春碱类相关耳毒性通常发生在化疗后的4 周期内，一般表现为双侧感音神经性耳聋，可引起一过性的轻度听力下降，也可导致重度或不可逆的耳聋，这可能与药物品种、累积剂量、患者年龄和基线听力水平等有关[7-12]。目前，关于长春瑞滨致耳毒性的报道仅有1 例，且该例患者合并使用了听力损伤更为常见的紫杉醇，该名54 岁的乳腺癌患者在使用长春瑞滨和紫杉醇治疗2 周期后出现双侧急性耳鸣和轻度听力丧失，第3 周期化疗后症状进一步加重，由于内耳感音神经结构发生了不可逆的损伤，停药后患者的听力损失和耳鸣并没有减轻[12]。本例患者服用长春瑞滨半年余，用药期间未发生听力相关不良反应，患者出现听力降低时已停药1 周余。根据诺氏评分量表，得分为0 分，判断为 “可疑”。

顺铂是临床应用中最具耳毒性的药物之一，可导致永久性双侧感音神经性听力损失，发生率在20%～75%[13]，通常在治疗后的几天至几周后出现[14]，但也可能出现在顺铂停药2年后[15]。研究显示，顺铂具有长期耳毒性，较高水平的血清残留铂可在治疗后持续5～20年，并有可能加重耳毒性[16-17]。本例患者2013年曾使用顺铂进行术后辅助化疗，距今已有8年，与不良反应发生的时间间隔较长，但参考相关文献结果，考虑顺铂导致或加重该患者神经性耳聋亦不排除。根据诺氏评分量表，得分为0 分，判断为 “可疑”。

该患者还曾使用过卡培他滨、紫杉醇、环磷酰胺和表柔比星等细胞毒药物，但目前尚无卡培他滨导致听力损伤的报道，其他药物也无停药多年后出现耳毒性的报道，因此这些药物导致耳聋的可能性小。

2.1.2 内分泌药物引起听力损伤的机制分析 目前尚无文献表明内分泌药物与耳毒性相关。但几项评估乳腺癌治疗对听力水平影响的研究显示，乳腺癌患者在接受化疗和内分泌治疗后较治疗前听力敏感度降低，其可能原因是乳腺癌治疗导致雌激素水平的变化[18-19]。近年来的研究发现，雌激素可通过雌激素受体对听力产生影响、促进内耳感觉上皮细胞的修复和生成、维持耳蜗内血管纹的正常功能、对听神经的保护等，雌激素缺失会导致听力受损[20]。内分泌药物中，芳香化酶抑制剂通过阻断身体组织中雌激素的产生而起作用，选择性雌激素受体调节剂可阻断雌激素受体[19]，最终对听力产生影响。本例患者已绝经，术后长期使用内分泌药物，先后应用他莫昔芬、氟维司群、来曲唑，更换为哌柏西利和依西美坦后不久出现听力下降，存在雌激素水平下降或阻断了雌激素受体通路导致患者听力损伤的可能性。

2.2 神经性耳聋的处理与建议

患者乳腺癌晚期且已行多线治疗，目前可用药物有限，鉴于哌柏西利和依西美坦是引起耳聋的可能药物，可根据患者意愿和生存结局综合考虑是否继续维持原方案或更换为其他药物进行治疗。若选择更换治疗方案，吉西他滨无耳毒性且患者既往未使用过该药，可考虑换用该药治疗[21-22]。新型抗肿瘤药物艾立布林和优替德隆亦是可选择的有效药物，但由于均属于微管蛋白抑制剂，与紫杉类药物作用相似，亦有损伤听神经的可能，因此应谨慎使用。药物导致的神经性耳聋破坏的是感知声音最重要又最脆弱的部位耳蜗毛细胞，很难治愈，目前尚无理想的治疗方法[22-23]。患者目前已产生不可逆的听力下降，因此建议尽早佩戴助听器或植入人工耳蜗以提高生活质量[22-23]。

3 小结

本案例是1 例乳腺癌患者并发神经性耳聋的罕见病例，患者最初出现听力下降未予重视，导致神经性耳聋无法逆转。该患者出现不可逆神经性耳聋的因素较为复杂，根据患者疾病史、用药史，结合相关检查，听力损伤可能与哌柏西利和依西美坦有关，进一步分析原因发现这可能也与雌激素水平降低相关。此外，长春瑞滨及顺铂引起耳毒性的可能性亦不完全排除。

因为尚无有效的治疗药物，所以预防耳聋的发生更为关键。尽管已有研究使用硫代硫酸钠和氨磷汀等药物预防或减少耳毒性[22]，但目前尚未批准肿瘤患者可使用的耳保护剂，因此不推荐患者在使用耳毒性药物的同时使用耳保护剂来预防。医务人员应提醒患者在治疗期间若出现听力下降需及时就诊，并根据患者意愿、生存结局、生活质量等综合考虑是否需继续使用可疑药物，从而使获益最大化。