表现为进展性多发血管损伤的特发性嗜酸粒细胞增多综合征1例报告

熊清芳，任 浩，周 慧，冯晓宁，刘杜先，钟艳丹，杨永峰

南京中医药大学附属南京医院(南京市第二医院)肝病科，南京 210003

1 病例资料

患者男性，27岁，职业：2009年—2010年从事小饰品加工工作(接触胶水)、2010年—2015年从事文职工作、2016年至今为健身教练。主诉：间歇性跛行9年，腹胀3年于2019年3月1日就诊，否认服用土三七，否认染发、膳食补充剂摄入，否认健身过程中激素药物食用，间断乳清蛋白摄入。

患者9年前(2011年11月)无明显诱因出现右脚大拇趾处破溃，伴有脓性分泌物，自行给予碘伏消毒，迁延半年后逐渐好转，之后出现右小腿间歇性跛行，自觉足背动脉搏动减弱。2012年2月在杭州市某医院复查右下肢动脉彩超示右侧腘动脉闭塞，右侧胫后动脉附壁血栓形成，右侧胫前动脉下段闭塞可能，当时未予以治疗。2012年9月患者自觉右下肢发凉，间歇性跛行加重，在石家庄某医院诊断为“血栓闭塞性脉管炎”，给予注射尿激酶以及改善微循环治疗后症状有所改善，并口服阿司匹林肠溶片，1片/d，服药半年后停药。仍有右上、下肢随季节变化的发凉，麻木感，自觉出现双下肢肌肉的萎缩，无疼痛，破溃等表现。患者自2011年11月首次在杭州市某医院检查血常规提示WBC 11.4×109/L，嗜酸性粒细胞(EOS)绝对值2.56×109/L(正常值范围0.05×109/L～0.5×109/L)，PLT 119×109/L；查抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)等自身免疫性抗体谱、免疫球蛋白、CRP均正常。之后多年随访均提示EOS增多，否认宠物喂养史，查寄生虫抗体谱未见异常，无咳嗽、皮疹等。2014年1月骨髓涂片示骨髓增生活跃至明显活跃，粒红比(3.05∶1)，EOS约占16%，巨系增生，PLT较易见，其他未见明显异常；肝胆脾B超无异常，未予特殊处理。

3年前(2016年6月)患者无明显诱因出现腹胀，口服多潘立酮后无改善。2018年4月在安徽省某医院行腹部彩超示左肝体积明显增大，右肝体积偏小，脾肿大，腹腔少量积液。上腹部CT平扫增强示：肝硬化、脾大，肝左叶代偿性肿大，肝中静脉及肝右静脉正常结构显示不清，肝实质强化不均。血常规：WBC 8.98×109/L，EOS 2.07×109/L，PLT 94×109/L；肝功能和凝血功能正常，抗核抗体(ANA)谱阴性。2018年9月—2019年1月在上海某医院免疫科门诊诊断：大动脉炎，给予强的松10 mg 1次/d、羟氯奎0.2 g 1次/d等治疗，服药后EOS有所下降(由1.7×109/L下降至0.53×109/L)。现为求进一步诊治就诊于本院。病程中，患者无发热，无腹痛腹泻，无变应性鼻炎，无咳嗽咳痰、哮喘或湿疹等。否认家族疾病史。体格检查：神志清楚，全身浅表淋巴结无肿大，皮肤巩膜无黄染，心肺无异常，腹平软、无静脉曲张，无压痛及反跳痛，肝剑突下5 cm可触及，脾脏肋下未触及。右侧桡动脉搏动减弱，双下肢足背动脉搏动减弱，右侧为甚，双下肢肌肉萎缩，肌力、肌张力正常。

入院后检查(1)实验室指标：WBC 5.48×109/L，EOS 0.62×109/L，RBC 5.04×1012/L，PLT 86×109/L；GGT 252 U/L,ALP 290 U/L；异常凝血酶原10 598 mAU/mL(参考值<40 mAU/mL)，余皆正常。(2)肝组织病理学：未见明显肝细胞、胆管细胞的损伤，未见明显炎症和纤维化，多个小叶可见肝窦扩张充血(中央静脉周围为主)(图1)。(3)病原学检查：①感染相关性，寄生虫抗体阴性，肠镜检查并行直肠黏膜活检未找到寄生虫卵。②过敏相关性，过敏原阴性。IgE、IgA等免疫球蛋白正常。③免疫相关性，ANA 1∶100，自身免疫性抗体、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体定量、ANCA皆阴性。④肿瘤相关性，骨髓涂片：骨髓增生活跃像，提示EOS增多(21%)(图2)；骨髓增殖性肿瘤相关基因突变检测[包括嗜酸粒细胞增多综合征(hypereosinophilic syndrome，HES)的融合基因和突变基因等28项]：未检测到突变；JAK2基因V617F突变定量检测：未检测到突变，凝血因子Ⅱ基因20210G>A位点测序、凝血因子V基因1691G>A位点测序皆正常；遗传性全外显子组基因测序：未检测到临床相关的明确致病变异。⑤其他：蛋白C测定 68.6%(参考范围70.0%～140.0%)，蛋白S测定 45.5%(参考范围75.0%～130.0%)。(4)影像学检查：心脏彩超未见明显异常。上腹部CT平扫增强提示肝右叶萎缩，肝左叶淤血肿大伴周边坏死，门静脉左支增宽(1.7 cm)，右支迂曲变窄，肝左静脉显示，近第二肝门处显影欠佳，肝中及肝右静脉未显示，胆囊炎，脾肿大，肝周少量积液(图3)。CTA提示腹主动脉、腹腔干、肠系膜动脉、肝总动脉，脾动脉血管走行及形态尚可，管腔未见狭窄。上下腔静脉造影提示下腔静脉显影，管腔通畅，血流速度正常，置入肝管选择肝静脉未成功。胃镜提示食管静脉曲张(轻度)，门静脉高血压性胃病。

注：多个小叶可见肝窦扩张充血(中央静脉周围为主)。

图2 骨髓涂片示嗜酸粒细胞增多(瑞氏染色，×400)

注：门静脉期示肝右叶萎缩，肝左叶淤血肿大伴周边坏死，门静脉左支增宽(1.7 cm)，门静脉右支迂曲变窄，肝周少量积液，胆囊炎，脾肿大。

最终诊断：特发性HES；门静脉、肝静脉以及下肢动脉血栓，缺血性肝坏死，门静脉高压性胃病，食管胃静脉曲张。予以强的松60 mg 1次/d 1周；40 mg 1次/d 1周；20 mg 1次/d 2周；10 mg 1次/d 维持；患者EOS 1周后恢复正常，长期随访正常(表1)；同时给予华法林抗凝治疗(根据INR调整华法林的剂量，INR维持在2～3，淤血明显好转，现2.5 mg维持)，2020年上腹部CT示肝左叶淤血肿大伴周边坏死明显好转(图4)，无再次血栓事件发生。

注：肝左叶淤血肿大伴周边坏死较2019年明显好转。

表1 血常规变化

2 讨论

特发性HES为排除反应性/继发性、克隆性之后的不明原因的EOS增多，表现为EOS高于1.5×109/L，持续6个月以上，以及EOS介导的器官损伤。常见受累部位有皮肤、心、肺、血管、神经、消化等系统[1-3]。因病因不同，受累部位及程度不同，故临床表现多样，轻者可无明显症状，重者可出现多系统受累，病情危重，导致严重并发症，甚至死亡。预后与亚型相关[1-5]。HES临床上少见，常导致误诊、漏诊，延误治疗，影响预后[4]。

本例患者自2011年—2019年多次血常规示EOS>1.5×109/L，2014年和2019年骨髓穿刺检查提示EOS分别占16%和21%，先后出现不同部位的血管损伤，HES诊断明确。根据Gotlib等[2]提出的HES诊断流程，此患者的ANCA、抗心磷脂抗体、寄生虫抗体以及虫卵检查等首先排除了自身免疫性和过敏性疾病以及寄生虫感染等继发性因素。进一步检测血液系统肿瘤导致的HES的融合基因(PDGFRA、PDGFRB、FGFRl等)和突变基因(BCR/ABLl，JAK2V617F+、KITD826V+等)皆阴性，排除了HES的髓系或淋系肿瘤。最终确诊为特发性HES。

国内外报道累及脑、腹部、心脏、皮肤、门静脉等部位的动静脉血栓较多[6-7]，鲜有此例特发性HES患者9年间由下肢动脉血栓栓塞进展至门静脉、肝静脉栓塞，究其原因可能与其未及时诊治有关，需引起临床的重视。HES主要发病机制为显著增高的嗜酸细胞聚集，增加血管通透性使血液黏滞，促进血栓形成[2,7]。此例患者蛋白C和S下降，可能与EOS脱颗粒释放主要碱性蛋白，从而抑制活化蛋白C的产生有关，也进一步证实血栓形成的原因。

HES治疗目的是降低EOS和减少EOS介导的器官功能受损。指南推荐EOS绝对计数在1.5×109/L～2×109/L作为开始治疗的阈值，并首选糖皮质激素[2-3,8]。本例患者自2011年开始出现外周血EOS达2.56×109/L以及右下肢动脉闭塞、血栓形成，并未及时给予关键的降低EOS治疗，从而导致患者于2018年再次出现门静脉累及和肝脏缺血萎缩，给予激素和抗凝治疗后，病情得到缓解。此患者激素初始剂量不足(指南推荐泼尼松初始剂量1 mg·kg-1·d-1)，故治疗6个月EOS未降至正常，给予足量治疗后，降至正常，说明早期、足量治疗非常重要。另外治疗效果差或者不耐受时可使用二线治疗药物伊马替尼、干扰素、环孢素A、硫唑嘌呤等，而使用抗IL-5抗体、IL-5受体以及EOS上的其他靶点治疗仍是热点[2-3]。继发性HES则主要是针对原发病的治疗。现仍存在的问题是：激素的使用疗程仍不明确；抗凝药物的选择、具体剂量及停药指征还有待明确和规范。总之，对HES早期进行相应的个体化治疗不仅能预防组织损伤，还可以实现完全的缓解，对病情控制起着非常关键的作用。

伦理学声明：本例报告已获得患者/患者家属知情同意。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：熊清芳负责课题设计，资料分析，撰写论文；任浩、周慧、冯晓宁、刘杜先、钟艳丹参与收集数据，修改论文；熊清芳、杨永峰负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。