原发性肝癌经肝动脉化疗栓塞术后短期病死率及死因分析

刘 钊，李 智，2，杨凯仑，李思茵，朱晓黎，倪才方

1 苏州大学附属第一医院 介入科，江苏 苏州 215006；2 克孜勒苏柯尔克孜自治州人民医院 介入中心，新疆 克孜勒苏柯尔克孜自治州 845355

肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是原发性肝癌的主要治疗手段。巴赛罗那指南推荐中期肝癌患者首选TACE治疗，而我国诊疗规范[1]中TACE的适应证则更为广泛，涵盖了Ⅰb～Ⅲb期的患者。2015年我国一项12个中心参与的调查显示，51%的首诊肝癌患者接受了TACE治疗。TACE是外科手术、局部消融后最常用的二线治疗方法[2]。

尽管TACE是介入科的常规手术，但仍有术后死亡的发生。2001年1项纳入265例患者的文献[3]报道，TACE术后20 d的病死率高达9.4%。20余年来，随着介入器材和理念的进步，TACE的安全性得到极大提高。然而，近年来关于TACE病死率这一客观且重要数据鲜有报道，《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[1]和《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞(TACE)治疗临床实践指南(2021年版)》[4]都未给出具体范围。本研究回顾性分析741例原发性肝癌患者经1466次TACE治疗的临床资料，重点报道了TACE后30 d内的病死率，并对死亡病例的特征进行描述，分析死亡的可能原因。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2015 年1月—2020年12月苏州大学附属第一医院介入科共对1098例患者进行了2079例次肝动脉内介入治疗。排除转移性肝癌327例次、肝血管瘤101例次、肝囊肿1例次；排除单纯动脉灌注治疗62例次、联合放射性粒子植入65例次、联合脾动脉栓塞21例次、联合消融治疗36例次。最终，纳入741例患者，共1466例次TACE治疗，其中男性602例，女性139例。

1.2 诊断与分期 原发性肝癌的诊断基于三种情况：(1)穿刺活检病理证实为肝细胞癌；(2)外科切除证实为肝细胞癌，术后复发者；(3)符合原发性肝癌临床诊断标准，即有乙型肝炎或丙型肝炎，或任何原因引起的肝硬化；如病灶≤2 cm，需2种及以上影像学检查符合“快进快出”的典型表现；如病灶≥2 cm，需1种及以上影像学检查符合“快进快出”的典型表现。

参照中国肝癌分期方案(China Liver Cancer Staging,CNLC),根据全身状况、肝功能、肝外转移、血管侵犯将患者分为CNLC Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb、Ⅳ期。

1.3 治疗方法 本组病例的TACE治疗分别由6位副高及以上年资的介入医师执行。根据肿瘤大小、血供情况、肝功能状况、术者习惯，TACE的手术细节稍有不同，但都遵守2011、2017、2019年原发性肝癌诊疗规范的要求和原则。

c-TACE中：(1)常规使用微导管，强调超选择插管，导管头端尽可能接近肿瘤。(2)注意寻找肝动脉以外的血供，如肠系膜上动脉、膈动脉、胃左动脉、胸廓内动脉等。(3)在蒽环类、铂类、氟尿嘧啶类药物中选用1～3种，部分经动脉灌注，灌注时间大于20 min，部分与碘油混合成乳剂进行栓塞。(4)一次手术，碘油用量不超过30 mL。(5)栓塞碘油后，通常追加栓塞适量的颗粒栓塞材料。(6)根据“按需TACE”原则，决定再次治疗时机，两次TACE间隔不小于1月。

d-TACE的基本原则同前，使用的载药微球有DC bead或Callispheres bead，加载的化疗药为表柔比星，剂量取决于肿瘤负荷和肝功能状况，但最大用量不超过100 mg。载药完成后，弃上清，用对比剂稀释至15～30 mL，透视下以1 mL/min的速度缓慢栓塞。栓塞终点为肿瘤染色消失。根据肿瘤体积预估载药微球用量，合理分配化疗药，但如使用2瓶载药微球仍未达到栓塞终点，则追加栓塞碘油和/或固体颗粒。对于体积较大的病灶采取分次栓塞。

1.4 随访 短期死亡定义为TACE术后30 d内的死亡，且直接或间接与手术相关。所有患者随访至术后30 d。详细记录死亡病例的人口学特征、一般状况、基础疾病、肝功能、肿瘤特征、TACE过程、术后变化等信息。分析死亡病例的特征，探讨可能的死亡原因。

2 结果

2.1 病死率 741例原发性肝癌患者术后30 d内死亡10例(1.35%)，其中男性8例，女性2例，年龄46～80岁。1466例次TACE中，1281例次为c-TACE，共7例(0.55%)短期死亡；185例次为d-TACE，共3例(1.62%)短期死亡，由于死亡病例极少，不能对二者进行统计分析。1466例次TACE中，患者术前CNLC Ⅰ期448例次、Ⅱ期599例次、Ⅲ期419例次，分别发生短期死亡2例(0.45%)、2例(0.33%)、6例(1.43%)。

2.2 死亡病例

2.2.1 一般特征 本组10例死亡病例中，男性8例、女性2例，年龄46～80岁，中位年龄66岁。术前肝功能，8例为Child-Pugh A级，2例为Child-Pugh B级。主病灶直径5.9～12.9 cm，平均(10.1±0.8)cm。4例有门静脉癌栓，其中2例累及门静脉主干，但有侧支血管形成。5例为首次TACE，其余5例为第2～4次TACE。死亡距TACE时间1～30 d，平均(10.3±3.4)d(表1)。

2.2.2 死因推测 本组10例死亡病例中，4例术后出现胆红素、转氨酶进行性升高，并伴有血凝延长，病情迅速恶化，保肝、支持等内科治疗无效，最终出现肝昏迷，考虑为急性肝功能衰竭。3例术后出现剧烈腹痛，血红蛋白迅速下降，考虑为肿瘤破裂出血，其中1例术后CT证实(图1)，1例诊断性腹穿证实，1例再次造影，未见明确造影剂外溢，栓塞少量明胶海绵，次日死亡，其余2例经输血、补液治疗，分别于术后第1、3天死亡。1例术后当天出现胸痛，呼吸困难，指脉氧下降，术后第2天死亡，考虑为肺栓塞。1例曾因三度房室传导阻滞行心脏起搏器植入，术前心超提示肺动脉高压，该患者术后出现腹胀、颜面部及双下肢水肿，于术后第4天死亡，考虑为心衰所致。1例术后白细胞、血小板进行性下降，白细胞最低至0，血小板最低至2×109/L，术后第7天出现多处皮肤青紫、肺部感染，术后第13天死亡，考虑为骨髓抑制。该患者术前白细胞、血小板在正常值范围，TACE中化疗药物为奥沙利铂100 mg+吡柔比星40 mg+雷替曲塞4 mg(表1)。

注：患者男性，66岁，第1次TACE术后3 d死亡。a，术前增强CT冠状位，无腹水；b，术中造影，见多处肿瘤染色，栓塞碘油、Callisphere微球1瓶；c，术后第2天诉腹痛，平扫CT见腹腔大量积液，血红蛋白从术前129 g/L降至55 g/L，考虑肿瘤破裂出血。

表1 死亡病例一般特征及死因推测

3 讨论

围手术期病死率是反应手术安全性的重要指标。随着手术规范化的加强，该指标呈下降趋势，但难以降至零。TACE在我国的开展已经有40余年历史[5]，但关于TACE围手术期病死率的大样本报道较少。本研究回顾了本中心近6年的所有TACE手术，在排除转移瘤、联合治疗后，共纳入741例患者，1466次TACE。其中10例短期死亡，人次病死率为1.35%，较2001年国内报道的9.4%显著下降[3]，与目前的国际报道相当[6]。2016年1篇纳入217项RCT、15 351例患者的系统回顾显示TACE的病死率为0.6%[5]。

本组病例中d-TACE的例次病死率为1.62%(3/185)，在数值上高于c-TACE的0.55%(7/1281)，但由于死亡例数极少，不能对二者进行统计分析。有文献[7-8]认为d-TACE的不良反应高于c-TACE。今后有必要扩大样本量，以客观比较两者的差异。以我国2019年的CNLC分期标准，评判患者TACE前状态，结果显示CNLC Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的病死率分别为0.45%(2/448)、0.33%(2/599)、1.43%(6/419)。这提示即使CNLC分期早的患者接受TACE手术，也有短期死亡的风险。

肿瘤体积大是死亡病例的显著特征，本组10例死亡病例的病灶平均直径达(10.1±0.8)cm。肿瘤体积大则健存肝组织少，TACE中的栓塞材料用量也相应多，即使超选择栓塞也难以避免波及正常肝组织。该类患者术后肝功能损伤较重，而肿瘤在坏死吸收过程中又容易损伤肾功能和/或发生感染。多种因素交织，极易引发肝功能衰竭。本组10例死亡病例的死因推测有4例为肝功能衰竭。另一方面，体积大的肝癌往往突出肝脏表面，缺乏正常肝组织包绕，且肿瘤张力很高。为了保护健存肝组织、避免肝衰竭，不能像栓塞小肝癌那样完全彻底的阻断肿瘤供血动脉，甚至需要采取分次栓塞的策略。而TACE术后，随着肿瘤组织的坏死液化，肿瘤张力进一步升高，一旦突破薄弱点就会发生破裂出血。本组10例死亡病例的死因推测有3例为破裂出血。因此，巨块型肝癌是TACE治疗的难点。

《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[1]对CNLC Ⅰb期肝癌数目和体积的界定是：单个肿瘤直径大于5 cm或2～3个肿瘤、最大直径小于3 cm。因此，全身状况和肝功能好，无肝外转移和血管侵犯的单发肝癌，无论肿瘤体积再大都可归为CNLC Ⅰb期。该期患者首选的治疗推荐是外科手术，其次才是TACE。笔者认为，虽然有TACE序贯/联合消融治疗大肝癌的探索[9-10]，但外科切除可迅速直接的降低肿瘤负荷，如果术后存在残留或复发，再进行TACE也可能争取较长的生存期。

本组10例死亡病例的死因推测有1例为骨髓抑制。该患者术前白细胞、血小板在正常值范围，术中化疗药物为奥沙利铂100 mg+吡柔比星40 mg+雷替曲塞4 mg，术后发生4度骨髓抑制，最终因弥漫性出血死亡。我国原发性肝癌诊疗规范并未对TACE中的化疗药物方案、剂量作出强制规定[1]。事实上，TACE的化疗作用仍存在争议，有文献[11-12]认为是否加用化疗药物并不影响其疗效。因此，应严格控制TACE的化疗药用量，避免骨髓抑制等化疗相关并发症。其余2例患者的死因推测为肺栓塞、心衰，这提示应加强围手术期管理和基础病评估。

本文的主要目的是研究近年来TACE的短期病死率，但死亡病例少，难以进行分层、析因等统计学分析。今后还需开展多中心研究，进一步扩大样本量。另外，本组10例死亡病例皆未进行尸体解剖，只能根据病情变化和实验室、影像检查推测死亡原因，客观性欠佳。

总之，TACE是一项安全性很高的介入技术，但仍有术后短期死亡的发生，本中心TACE的短期病死率为0.68%，死亡病例的共同特征是肿瘤体积大，常见的死因推测是肝功能衰竭和破裂出血。

伦理学声明：本研究方案于2022年5月9日经由苏州大学附一院医院伦理委员会审核，审核编号：(2022)伦研批第178号。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：刘钊负责课题设计，资料分析，撰写论文；杨凯仑、李思茵负责数据的收集及整理分析；倪才方、朱晓黎负责课题思路及论文写作指导；李智负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。