肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血患者再出血预测模型的建立

张 群，时 克，王宪波

首都医科大学附属北京地坛医院 中西医结合中心，北京 100015

食管胃底静脉曲张破裂出血(esophagogastric variceal bleeding，EVB)是肝硬化门静脉高压常见且严重危及生命的并发症之一[1]。近年来，随着电子胃镜技术的不断发展，EVB急性期的控制措施日益完善，但急性出血控制后患者再次出血的风险仍然很高，1～2年内再出血率约为60%，病死率高达33%[2]。因此，构建一种评分模型对EVB患者的再出血风险进行准确评估，对开展二级预防时机和策略选择具有重要的指导意义。

人工神经网络(artificial neural network，ANN)是指由大量的处理单元互相连接而形成的复杂网络结构，是基于模仿大脑神经网络结构和功能而建立的一种信息处理系统[3]。ANN已广泛应用于医疗决策中，其优势在于可以完成线性、逻辑或非线性复杂关系的统计分析[4]。本研究目的是使用ANN构建EVB患者再出血早期预警模型，用于预测EVB患者1年内再出血风险，以准确识别再出血高危人群，对于改善EVB患者预后具有重要的临床意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性纳入2008年8月—2017年10月于本院住院的肝硬化EVB患者。纳入标准：符合EVB的诊断标准[5]，即内镜下发现下列之一的阳性表现，(1)曲张静脉活动性出血；(2)曲张静脉表面有“白色乳头”状隆起；(3)曲张静脉上覆盖血凝块；(4)伴有曲张静脉但是没有另外的潜在出血来源。排除标准：(1)既往EVB病史患者；(2)住院前或第1次住院期间发现肝癌或其他部位恶性肿瘤；(3)妊娠或哺乳期妇女；(4)合并有其他可以导致出血的疾病(如：溃疡性疾病、胃黏膜性病变、血小板减少性紫癜或其他血液系统疾病)；(5)肝脾切除患者；(6)随访未满1年和基线信息不全者。

1.2 数据采集 通过医院电子病历系统收集患者入院时的基本信息，主要包括年龄、性别、基础病因、细菌感染情况；记录患者基线时常规检查结果，包括血常规、生化、血凝等；此外，记录患者随访过程中采取的预防措施。肝功能的评价主要依据Child-Pugh评分[6]和MELD评分[7]。

1.3 随访和结局 以患者入院后经胃镜检查明确为EVB的时间作为基线日期。研究终点是患者在1年内出现有临床意义的食管胃静脉曲张破裂再出血事件。根据以下指标定义再出血：出血控制后再次发生具有临床意义的活动性出血事件(呕血或黑便)；在未输血的情况下血红蛋白下降30 g/mL[2]。所有患者的随访期限是从基线日期到随访满1年的日期，或到1年内发生再出血事件的日期。根据1年内是否发生再出血事件将患者分为再出血组和未再出血组。

2 结果

2.1 基线特征 本研究共纳入441例肝硬化EVB患者，年龄(52.46±10.51)岁，男女比例为309∶132。1年内再出血的发生率为56.5%(249例)。在所有再出血的患者中，不同病因患者所占的比例不同：慢性乙型肝炎(CHB)患者51.0%(127例)，酒精性肝病(ALD)患者32.5%(81例)，慢性丙型肝炎(CHC)患者11.6%(29例)，自身免疫性肝炎(AIH)患者4.8%(12例)(表1)。

表1 肝硬化EVB患者基线特征

2.2 EVB患者再出血的影响因素 根据EVB患者随访1年内是否发生再出血事件，将观察终点作为二分类变量(再出血和未再出血)。Cox单因素回归分析显示，CHB、ALD、ALT、TBil、Na、Cr、WBC、NLR、PT、INR、胃镜治疗次数及手术治疗是EVB患者1年内再出血的影响因素(P值均<0.05)。Cox多因素回归分析调整上述影响因素以后，结果显示：INR(AHR=1.566，95%CI：1.023～2.398，P=0.039)、NLR(AHR=1.033，95%CI：1.009～1.058，P=0.006)是1年内再出血的独立危险因素；而CHB(AHR=0.769，95%CI：0.597～0.991，P=0.042)、Na(AHR=0.967，95%CI：0.936～0.999，P=0.044)、内镜治疗(AHR=0.829，95%CI：0.743～0.926，P=0.001)及手术治疗(AHR=0.246，95%CI：0.120～0.504，P<0.001)是保护因素(表2)。

表2 肝硬化EVB患者再出血的Cox单因素和多因素分析

2.3 ANN预测模型的建立 自变量选择上述Cox多因素回归分析筛选出来的6个独立影响因素，各影响因素对于ANN模型构建的重要性排序见图1。图2显示神经元通过加权链接相互连接，形成一个包含6个输入神经元和2个输出神经元的网络。为了提高多层感知器的性能，经过多次调试和测试，添加了两个隐藏层。此外，还为该模型设计了网页版计算器(https://wangxianbo.math.ink/PoRiEV-zq/index.html)，以更加方便临床医生使用。

图1 自变量对ANN模型构建的重要性排序

图2 ANN模型

2.4 ANN模型的评价和比较 本研究建立的ANN预测模型准确率为71.0%，召回率为81.5%，其预测再出血风险的AUC为0.782(95%CI：0.740～0.825)，其预测EVB患者1年内再出血风险的能力明显优于Cox回归模型的0.672(95%CI：0.622～0.722，P<0.001)(图3a)；也明显优于Child-Pugh评分的0.557(95%CI：0.504～0.610；P<0.001)和MELD评分的0.562(95%CI：0.509～0.616；P<0.001)(图3b)。

图3 ANN模型、回归模型、Child-Pugh评分和MELD评分的ROC曲线

3 讨论

EVB是肝硬化发展到后期最严重的并发症之一，发病急、病情重、病死率高、住院费用也明显高于其他疾病[1,8]。尽早识别EVB再出血高危人群，有针对性的采取积极有效的预防措施，对提高患者的预防意识，减少出血次数、降低病死率，改善患者预后具有十分重要的临床意义。

目前有关EVB影响因素的报道较多，但对EVB再出血的影响因素报道鲜见，本研究发现NLR、INR高水平及血清Na低水平是肝硬化EVB患者1年内再出血的独立危险因素，而CHB病因对EVB患者1年内再出血具有保护作用，并且采取积极有效的二级预防(内镜治疗或手术)可有效降低EVB再出血风险。这几项指标与当前已知研究存在一定的差异，因本项研究旨在从血清及外部水平(包括基础状况及治疗方式)建立无创的预测模型。既往研究[2,9-11]显示活动性出血患者出血时常常合并食管及胃黏膜炎性水肿，20%左右的肝硬化患者在急性静脉曲张出血发生后的48 h内会发生细菌感染，如果不能及时控制细菌感染将会增加患者早期再出血及病死风险。与既往研究一致，本研究发现有55.6%的患者在急性出血时合并有不同程度的细菌感染。NLR被证实在某些重大疾病中是一个潜在的反应全身炎症的标志，其升高主要反映免疫炎性反应以及相关组织免疫损伤加重[12]。国外研究[13]发现，PT延长程度、PLT低水平以及脾功能亢进状况都与EVB的发生密切相关。在本研究中，反映外源性凝血功能的INR也被证实影响EVB的发生。肝硬化患者的脾脏增大，脾脏内单核巨噬细胞功能活跃，使得PLT被大量破坏，由于骨髓内巨核细胞成熟障碍以及肝脏内PLT生成素产生不足等致使凝血功能降低，成为了影响EVB的重要因素[13]。既往研究[14]显示肝硬化患者低钠血症的严重程度在一定程度上可以反映肾损伤程度及门静脉高压的严重程度，因此血清Na水平可有效预测EVB再出血的风险。还有研究[15]提示HBV DNA持续复制可成为食管胃静脉曲张患者早期再出血的危险因素。本研究中共有CHB患者251例，其中HBV DNA阳性者95例，95例HBV DNA阳性者在后期治疗中仅有6例未接受抗病毒治疗，其中就有4例在1年内发生再出血。虽然由于抗病毒药物的广泛应用，这种情况比较少，但从比例来看，抑制病毒复制会降低患者1年内再出血风险。这也可能是合并CHB可降低1年内再出血风险的主要原因，其本质不是合并CHB，而是合并CHB患者大多进行了积极有效的抗病毒治疗，相对于CHC、ALD、AIH，合并CHB患者可有效针对病因进行治疗。指南推荐对EVB恢复后的患者进行积极有效的二级预防措施，可有效降低EVB的再出血风险[2]。

目前尚无专门用来预测EVB患者1年内再出血风险的预测模型。虽然近几年也有许多无创评分模型的研究用来评估EVB预后，如Child-Pugh[16]、MELD[17]、MELD-Na[7]、Rockall[18]、Blatchford[19]等，但这些模型在建立之初都不是用来预测EVB再出血的，因此不可避免的存在一些不足之处，Blatchford、Rockall更多的考虑了患者的基础状况，主观因素较多，并且也没有考虑到患者的血流动力学指标。本研究利用ANN的方法建立了一个基于实验室指标、病因及治疗相结合的可以用来预测EVB患者1年再出血风险的模型，可以有效的识别出再出血高危人群，对再出血预测的准确性较高，纳入的指标方便获取，且短期内相对稳定，预测性能也优于Cox回归模型及经典的Child-Pugh和MELD评分。

本研究也存在一些局限性：(1)本研究为单中心回顾性研究，病例选择可能存在偏倚。且缺少验证队列对所得结论进行验证，因此今后还需进行大样本前瞻性的研究进行验证。(2)既往有研究表明，HBV DNA复制水平可对再出血产生影响，但由于该研究队列中的CHB患者均接受了抗病毒治疗，病毒复制已得到很好控制，因而无法探索HBV DNA水平对再出血的影响。因此还需要进一步扩大样本规模，对一些潜在影响因素进行更深入的研究。尽管存在这些局限性，本研究首次利用ANN建立了EVB患者再出血的预测模型，该模型简单方便，具有良好的个体化预测性能，有助于临床实践中评估EVB患者的再出血风险，为EVB二级预防时机和策略的选择提供了指导，具有重要的临床价值。

伦理学声明：本研究方案于2018年4月28日经由首都医科大学附属北京地坛医院伦理委员会审批，批号：京地伦科字[2018]第(017)-01号。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：张群、时克参与数据收集，分析数据；张群负责论文撰写及修改；王宪波负责课题设计，拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。