以低钾血症、反复骨折为首发表现的库欣综合征1例并文献复习

刘英晓 林雯雯 张玉盼

山东大学附属威海市立医院内分泌科，威海 264200

库欣综合征（Cushing’s syndrome，CS）又称为皮质醇增多症，以向心性肥胖、高血压、血脂异常、糖代谢异常、低钾血症和骨质疏松伴或不伴骨折、皮肤紫纹、满月脸等为典型临床表现的一种综合征［1］。在欧美国家，有研究发现在已知病因的CS患者中，库欣病比例占63.0%，异位促肾上腺皮质激素综合征（ectopic ACTH syndrome，EAS）占5.9%，而在日本和中国台湾地区促肾上腺皮质激素（ACTH）非依赖型CS占大多数［2］。CS临床表现可不典型。本文报道1例以低钾血症、反复骨折为首发表现的库欣综合征。

病例资料

患者女性，62岁，因“反复血钾低、骨折4 个月余”入院。4 个月前因“胸椎骨折”在当地医院住院时发现血钾2.90 mmol∕L，给予输液和补钾后好转。1 d 前复查发现血钾2.58 mmol∕L，给予补钾等治疗后复查血钾4.30 mmol∕L。有时感周身乏力，无心慌、怕热、多汗、烦躁，体质量无明显变化。既往“高血压病”病史7年余，血压最高160∕108 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），口服“硝苯地平、卡维地洛、替米沙坦”控制血压，血压未规律监测。4 个月前因胸背部疼痛发现“胸椎骨折”于当地医院行“胸椎手术”，住院期间发生“急性胰腺炎”。3个月前因腰部疼痛发现“腰椎骨折”于当地医院行“腰椎手术”，否认外伤史。50岁绝经。否认烟酒嗜好。否认家族性遗传病、传染病病史。入院体检：体温35.8 ℃，心率78 次∕min，呼吸频率18 次∕min，血压136∕101 mmHg。神志清，无满月脸、水牛背、皮肤紫纹，无皮肤瘀斑，颜面部浮肿，甲状腺未触及肿大，双肺未闻及啰音，心率78次∕min，律齐，心音有力，未闻及杂音，腹软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，肝肾区无叩痛，双下肢轻度浮肿，双足背动脉搏动可。

门诊查腹部CT 示：脂肪肝，左肝内胆管结石，部分肝内胆管扩张。左肾囊肿，双肾小结石。双侧肾上腺增粗。右侧胸壁肌肉下脂肪瘤。局部胸椎骨水泥填充术后改变，局部腰椎钢板固定术后改变；甲状旁腺激素测定124 ng∕L；生化：钾2.58 mmol∕L，钠149.50 mmol∕L，二 氧 化 碳 结 合 力34.60 mmol∕L，葡萄糖6.71 mmol∕L，总胆固醇7.67 mmol∕L，低密度脂蛋白胆固醇5.18 mmol∕L；尿pH 5.5（乳山市人民医院）。入院查降钙素原、血沉、C 反应蛋白、凝血功能、D-二聚体、尿常规、生长激素、胰岛素样生长因子I 正常；肾素血管紧张素醛固酮系统：醛固酮47.65 μg∕L，肾素0.6 μg∕L，比 值7.9。电解质：钾2.57 mmol∕L，钠146.80 mmol∕L，氯108.80 mmol∕L，二 氧 化 碳 结 合 力26.00 mmol∕L，总 钙2.03 mmol∕L；24 h 尿 钾54.94 mmol∕24 h，24 h 尿 钙 总 量4.44 mmol∕24 h（尿量1700 ml）。促肾上腺皮质激素节律：（8：00）16.3 pmol∕L（1.6～13.9 pmol∕L）-（16：00）15.5 pmol∕L（1.0～10.2 pmol∕L）-（24：00）13.2 pmol∕L；皮 质 醇 节 律：（8：00）929.8 nmol∕L（101.2～535.7 nmol∕L）-（16：00）835.8 nmol∕L（79.0～477.8 nmol∕L）-（24：00）541.8 nmol∕L；甲状腺功能：游离三碘甲状腺原氨酸2.73 pmol∕L，游离甲状腺素16.4 pmol∕L，血清促 甲 状 腺 激 素0.12 μIU∕ml↓，抗 甲状腺过氧化物酶抗体＜9.00 IU∕ml，促甲状腺素受体抗体＜0.800 U∕L；性腺6项：泌乳素37.2 μg∕L（4.79～23.3 μg∕L），睾酮0.440 μg∕L（0.029～0.408 μg∕L），孕酮0.5 μg∕L，雌二醇7.76 ng∕L，黄 体 生 成 素1.63 mIU∕ml，促 卵 泡 生 成 素21.5 mIU∕ml。24 h 尿游离皮质醇2078.9 nmol∕24 h（11.8～485.6 nmol∕24 h）（尿量1260 ml）。2 mg地塞米松抑制试验：24 h 尿游离皮质醇被抑制到1946.6 nmol∕24 h，8：00 皮质醇抑制到684.0 nmo∕L，未被抑制。8 mg 地塞米松抑制试验：24 h尿游离皮质醇被抑制到619.9 nmol∕24 h，8：00皮质醇被抑制到310.6 nmol∕L，被抑制。心电图：窦性心律，正常心电图；骨密度：桡骨远端T 值-3.6。甲状旁腺ECT：甲状旁腺MIBI显像未见明显异常。心脏超声：射血分数59%，左房轻度增大，主动脉瓣退行性变，左心舒张功能减退。胸部CT示：双肺慢性炎症可能，双侧多发肋骨骨折修复期改变，部分椎体术后表现。颅脑MRI+鞍区MRI 平扫+增强：⑴符合老年脑、脑白质疏松、微出血灶MRI表现；⑵鞍区占位，符合垂体瘤表现（大小约1.4 cm×1.9 cm×1.2 cm，与双侧颈内动脉界限不清，海绵窦受侵，鞍底下陷，视交叉明显受压上抬。注入对比剂后病灶明显强化）。诊断“CS、鞍区ACTH 型垂体瘤、骨质疏松、高血压病2 级（很高危）、空腹血糖调节受损、胆结石、多发肋骨骨折、胸椎骨折术后、腰椎骨折术后”，后转至神经外科行“经鼻蝶入路鞍区垂体瘤切除”治疗，术后病理示垂体腺瘤。术后复查血电解质正常范围内，葡萄糖4.94 mmol∕L。

讨论

该患者结合病史及相关检查明确诊断：CS、鞍区ACTH型垂体瘤、骨质疏松。该患者诊断明确之前有反复骨折病史，且外伤史不明确，因体征不典型未引起临床重视，未寻找导致骨质疏松的病因。内源性CS 最常见病因为库欣病和ACTH 型垂体瘤，每年0.7∕1000000～2.4∕1000000 病例被报道，肾上腺或垂体肿瘤引起的CS主要发生在25～45岁之间，女性、男性发病率之比约为5∶1［3-4］。内源性CS 患者尽管骨密度正常或轻微降低，但脆性骨折风险增加6.55 倍［5］。CS 导致骨转换的强烈激活，以骨形成和骨吸收增加为特征，骨钙蛋白和碱性磷酸酶的活性显著降低，对松质骨影响较大［6-7］。骨病是CS的一个共同特征，骨质疏松风险为50%～59%，骨折发生在30%～50%的患者中，这些病例在男性比女性更为常见［3-4，8］，尤其是在肋骨、胸椎和腰椎等松质骨［9-10］，并且与皮质醇增多症的程度和持续时间有关。5%继发性骨质疏松由高皮质醇血症引起［11］。糖皮质激素导致骨病与以下机制有关：糖皮质激素过量影响成骨细胞分化和功能，导致骨丢失和骨折风险增加；此外，它还影响骨细胞数量和功能，诱导细胞凋亡，减少矿物质腔隙大小增加的基质［12］，因此导致在小梁部位出现与骨强度相关的骨量不成比例的丢失［13］；另外，高皮质醇抑制生长激素、胰岛素样生长因子、促性腺激素等促合成代谢类激素的分泌，抑制肠道钙的吸收［8］。CS 治疗成功后6 个月患者骨密度迅速升高［14］，骨量恢复需要5～10年［15］；未缓解的患者骨密度仍处于低水平。

CS 患者经常发生低钾血症。异位促肾上腺皮质激素综合征和肾上腺皮质腺瘤患者低血钾性碱中毒最明显。有报道10%～30%库欣病患者存在低钾血症［16］。皮质醇与糖皮质激素受体结合，还能与盐皮质激素受体（MR）结合，产生醛固酮样作用，正常人由于11β 羟基类固醇脱氢酶2（11β-HSD2）将有活性的皮质醇转化为无活性的皮质醇，不能与MR 结合发挥作用［17-18］。Stewart 等［19］研究认为高水平皮质醇使11 羟基类固醇脱氢酶（11-HDSD）的作用达到饱和，以及较高的ACTH水平抑制11β-HSD作用，使过高的皮质醇与盐皮质激素受体结合而发挥盐皮质激素样作用，促进尿钾排出增多、钠潴留，导致低钾血症。该患者入院前有低钾血症，为进一步明确低钾血症病因入院后发现CS。有研究发现，有低钾血症的皮质醇增多症患者24 h 尿游离皮质醇和血浆皮质醇水平显著高于正常钾血症患者，低钾血症和患者血浆ACTH 水平相关，皮质醇水平与血浆钾水平呈负相关，高皮质醇水平可能是低钾血症的主要原因［20］。CS患者低血钾的发生与11β-羟类固醇脱氢酶的缺陷有关，盐皮质激素样作用增加，钾排出增多。

综上所述，该患者CS 临床体征不典型，明确诊断前有多次骨折病史，且有低钾血症，多次行手术治疗。因此在临床工作中，对有低钾血症、多次骨折病史的患者，要注意排除内分泌相关疾病所致，以免造成漏诊发生。