rhTPO 联合大剂量短周期地塞米松方案治疗ANA 阳性成人免疫性血小板减少症的有效性及安全性

晋艳玲，李建梅

（曲靖市第一人民医院血液科，云南 曲靖 655099）

免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）属于获得性自身免疫病，临床症状多表现为不同程度的血小板计数的降低以及黏膜出血等症状，影响患者生活质量且对患者生命产生威胁[1]。原发性ITP 主要由于机体血小板被免疫系统过度破坏所致，对于原发性ITP 的治疗目前临床主要采用皮质类固醇药物作为一线治疗方案，其中泼尼松和地塞米松（hexadecadrol，HDD）是常用药物[2]。抗核抗体（anti-nuclear antibody，ANA）可以与机体细胞核特异性结合，是常用免疫性疾病筛查指标[3]。据文献报道，原发性ITP 中ANA 阳性患者占比较高，且其水平变化可能对患者的病情以及药物疗效相关，但临床对于该类患者的治疗临床研究较少[4]。近年来大剂量短周期的HDD 冲击治疗取得了较好的效果，逐渐取代泼尼松作为首先治疗方案，但单一药物具有一定局限性，不同作用机制的药物之间可能存在一定的协同、互补等作用[5]。常规治疗的局限性多体现在其耐药性和起效速度方面，而rhTPO 作为二线治疗药物，起效迅速，快速升高血小板计数[6]。因此本研究选取2020 年8 月至2021 年12 月曲靖市第一人民医院ANA 阳性成人ITP 患者采用大剂量短周期HDD 联合rhTPO 方案进行治疗，对临床疗效及安全性进行探讨分析，以便为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年8 月至2021 年12 月曲靖市第一人民医院确诊的66 例ANA 阳性成人ITP 患者，纳入标准[7]：（1）符合ITP 相关诊断标准[8]；（2）ANA 筛查为阳性；（3）积极配合治疗者；（4）血小板计数＜50×109/L。排除标准：（1）继发性ITP；（2）近期服用过对研究可能存在影响的药物；（3）年龄＜18 岁；（4）血小板消耗性减少；（5）对研究药物存在禁忌症；（6）伴有严重的器官功能障碍。本研究经曲靖市第一人民医院伦理委员会批准，患者及家属理解并知情同意。运用随机数字表法将患者分为单纯HDD 组（n=22例）、单纯rhTPO组（n=22例）和联合组（n=22例）。单纯HDD 组：男8例，女14例，年 龄32～68岁，平 均（53.26±4.42）岁，ITP 分期：初诊断ITP 10例，持续性ITP 12例，严重程度：轻症ITP 17例，重症ITP 5 例。单纯rhTPO 组: 男9例，女13例，年龄33～69岁，平均（53.42±4.28）岁，ITP 分期：初诊断ITP8例，持续性ITP14例，严重程度：轻症ITP16例，重症ITP 6 例。联合组：男7例，女15例，年龄34～70岁，平均（52.22±5.43）岁，ITP 分期：初诊断ITP9例，持续性ITP 13例，严重程度：慢性ITP 15例，重症ITP 7 例。3 组在性别、年龄、疾病类型和严重程度方面差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 治疗方法

3 组患者均进行止血、黏膜保护等基础常规治疗。（1）单纯HDD 组患者采用大剂量短周期地塞米松（HDD，厂家：成都天台山制药有限公司，国药准字H51020723，规格：1 mL：5 mg×10支）治疗。每日1次，每次静脉滴注40 mg，持续治疗4 d 后观察效果，有效则停药进入随访观察状态，无效则间隔2 星期同剂量同周期继续用药；（2）单纯rhTP 组患者采用rhTPO（生产厂家：沈阳三生制药有限责任公司，国药准字S20050048，规格：15 000 U：1 mL×10瓶）治疗。每日1次，每次皮下注射300 U/Kg，持续治疗14 d；（3）联合组患者联合使用HDD 和rhTPO 治疗，药物用法用量同上。

3 组患者治疗期间密切检测患者血常规以及正常生命体征包括心电图、心肺功能等，在血小板计数＞100×109/L 时停用，血小板计数绝对值升高≥50×109/L 时也需停用。若血小板计数＜10×109/L 则及时给予血小板输注治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效标准[9]治疗14 d后，进行间隔时间为1 周的2 次血常规检测并评估近期疗效。显效：血小板计数≥100×109/L，出血症状消失。有效：血小板计数≥30×109/L，血小板计数升高率＞200%且出血症状消失；无效：血小板计数＜30×109/L，血小板计数升高率＜200%或出现出血症状；总有效率=（有效例数+显效例数）/总病例数×100%。

1.3.2 血小板相关指标采集患者外周静脉血（治疗前以及治疗后）进行血常规检测，记录血小板计数。记录3 组患者治疗期间血小板输注的发生情况和血小板计数升高达到有效标准的时间。疗程结束随访观察3 组患者复发情况，复发：达到有效标准后又出现血小板计数＜30×109/L 或血小板计数升高率＜200%，或出现出血症状。

1.3.3 药物安全性记录治疗期间3 组患者不良反应及治疗效果。分别于治疗前和治疗后检测患者肝肾功能指标包括血清中肝肾损伤相关指标包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、血肌酐（Scr）、血清尿氮（BUN）。

1.3.4 随访观察疗程结束随访观察3 组患者复发情况，复发：达到有效标准后又出现血小板计数＜30×109/L 或血小板计数升高率＜200%。

1.4 统计学处理

采用SPSS22.0 统计学软件包进行数据分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，采用单因素方差分析比较3 组组间差异，采用Bonferroni 检验比较3 组间差异，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，检验水准α=0.05，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组患者临床总有效率比较

联合组患者治疗总有效率（90.91%）明显高于单纯HDD 组（59.09%）和单纯rhTPO 组（59.09%），差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 3 组患者临床总有效率比较[n（%）]Tab.1 Comparison of clinical total effective rate among three groups of patients [n（%）]

2.2 3 组患者的血小板相关指标比较

治疗前3 组血小板计数差异无统计学意义（P＞0.05）；经治疗后，联合组血小板计数明显高于单纯HDD 组和单纯rhTPO组，血小板计数达有效时间明显短于单纯HDD 组和单纯rhTPO组，差异有统计学意义（P＜0.05），但3 组血小板输注率方面对比差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 3 组患者的血小板相关指标比较[（）/n（%）]Tab.2 Comparison of platelet-related indicators between the three groups [（）/n（%）]

表2 3 组患者的血小板相关指标比较[（）/n（%）]Tab.2 Comparison of platelet-related indicators between the three groups [（）/n（%）]

*P＜0.05。

2.3 3 组患者不良反应总发生率比较

单纯HDD 组、单纯rhTPO、联合组不良反应率分别为22.73%、27.27%、27.27%，3 组不良反应总发生率差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 3 组患者不良反应总发生率比[n（%）]Tab.3 Comparison of the total incidence of adverse reactions in the three groups of patients [n（%）]

2.4 3 组患者的肝肾损害情况

3 组治疗前后ALT、AST、BUM、Scr 水平差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 3 组患者肝肾损害情况比较（）Tab.4 Comparison of liver and kidney damage between the three groups（）

表4 3 组患者肝肾损害情况比较（）Tab.4 Comparison of liver and kidney damage between the three groups（）

2.5 随访观察

单纯HDD 组、单纯rhTPO 均出现2 例复发，联合组复发1例，均继续服药治疗。3 组复发率相比较差异无统计学意义（χ2=0.433，P=0.805＞0.05）。

3 讨论

ITP 的发病机制主要是依靠机体免疫系统介导，大部分患者体内都能检测出自身血小板抗体，该类抗体与血小板结合形成特异性免疫复合物，该类复合物作用于单核巨噬细胞FC 受体从而激活单核巨噬系统导致其于网状内皮系统处被吞噬降解[10]。基于此，临床治疗应抑制机体过强的免疫系统，类固醇类药物作为一线治疗药物长期应用与免疫性血小板减少症的治疗，可以有效抑制患者免疫系统的失衡，但仍有部分患者不耐受，疗效不理想。

近年来有研究发现，大剂量短周期的HDD 较常规泼尼松具有更好的耐受性和相似的预后，2020 年国内的ITP 指南[11]已将其作为成人ITP 患者一线首选治疗药物并推荐初次首选进行短周期治疗。ANA 与ITP 的进展密切相关，但目前临床对于ANA 阳性患者的疗效较少且尚存争议。本研究采用HDD 联合rhTPO 治疗ANA 阳性成人ITP的效果，结果显示，联合组患者治疗总有效率明显高于单纯HDD 组和单纯rhTPO组，且治疗后联合组血小板计数明显高于单纯HDD 组和单纯rhTPO组，血小板计数达有效时间明显短于单纯HDD 组和单纯rhTPO组，表明rhTPO 联合大剂量短周期HDD 治疗ANA 阳性成人ITP 有利于提高患者临床疗效，可加快血小板计数升高的速度，促进快速恢复。分析原因，可能是HDD 作为强效免疫抑制剂，可以有效抑制免疫系统功能，研究发现[12]其可以通过细胞途径发挥免疫抑制作用，通过与T 淋巴细胞表面受体结合，抑制T 细胞调控的下游信号通路的激活从而抑制相关信号通路中丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）及其亚类应激活化蛋白激酶（stress-activated protein kinase，SAPK）和蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）等重要蛋白酶的磷酸活化，从而抑制细胞介导的免疫反应；同时高剂量的HDD 可以促进血小板抗体泛素化，并减少循环B 细胞激活因子水平（bcell-netivating factor hbelonging to theTNF family，BAFF）从而抑制B细胞的成熟，从而从源头上减少血小板抗体的产生。而rhTPO 直接作用于机体血小板生成素受体，从而发挥内源性TPO 效应，从而引起血小板生成素的大量分泌并作用于巨核细胞，以此促进巨核细胞增殖和分化为血小板，抑制巨核细胞凋亡[13]。同时，由于大量局部核细胞的增殖和分化，负反馈调节更多肝细胞进入增殖周期，最终达到促进血小板生成的目的。HDD 减少血小板的破坏，rhTPO 增加血小板的生成，2 种药物从不同的方面起到了类似的作用效果，存在一定的协同作用，与相关研究结果类似[14]。同时由于rhTPO 是直接在体内发挥内源性TPO 效应，直接促进血小板的生成，与单纯HDD 组依靠自身机体的恢复相比较，起到明显的快速升高血小板水平的效果[15]。

激素类药物自发现以来就在临床抗炎和免疫抑制领域的治疗得到广泛应用，但激素类药物使用应谨慎，不仅要考虑其带来的相关不良反应，也要考虑其引起的肝肾损伤，如近年来药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）就在高剂量激素冲击治疗的临床研究中时有发生[16]。本研究结果显示，3 组患者不良反应发生率无明显差异，且肝肾功能指标在治疗前后均无明显差异，表明rhTPO 联合大剂量短周期HDD 治疗ANA 阳性成人ITP 具有一定的安全性，并不会增加不良反应的发生，且无明显的肝肾功能损伤。但因本文中纳入的样本量偏少，这也可能与不良反应发生率及肝肾功能指标比较无差异有关，其安全性仍需扩大样本进一步验证。

综上所述，对于ANA 阳性成人ITP，采用rhTPO 联合大剂量短周期HDD 治疗的疗效显著，可以加快血小板升高速度，安全性良好。但同时本研究仅观察了近期疗效，仍存在一定局限性，对于维持血小板计数的长期缓解仍有待进一步观察研究。