替加环素联合头孢哌酮舒巴坦治疗ICU重度腹腔感染的效果

杜江涛 李扬 欧阳山丹 刘炳震 林珍

中国人民解放军陆军第七十三集团军医院药剂科，厦门 361000

腹腔感染是指腹腔单个脏器的感染、腹膜炎及腹腔脓肿等一系列感染性疾病，也是导致重症监护病房（ICU）患者发生败血症的常见原因［1］。由于ICU 重度腹腔感染治疗难度大，治疗周期较长，选择适宜的抗菌药物控制感染病原体为治疗重点，其中头孢哌酮舒巴坦作为治疗腹腔感染的常用药物，由第3 代头孢菌素头孢哌酮和广谱酶抑制剂舒巴坦复合制成，替加环素作为广谱甘氨酰环素类抗菌药物，2种药物单独应用存在抗菌作用局限问题，而联合应用是否保证治疗效果需深入研究［2］。为此，本次研究对替加环素联合头孢哌酮舒巴坦治疗ICU 重度腹腔感染的临床疗效进行了探讨，选择2016 年4 月至2021 年4 月期间中国人民解放军陆军第七十三集团军医院重症医学科收治的ICU 重度腹腔感染80例作为研究资料，详细报道如下。

资料与方法

1、一般资料

该次项目内，共纳入80 例病患，均为中国人民解放军陆军第七十三集团军医院重症医学科收治患者，因重度腹腔感染就诊于我院，因病情严重收治入我院ICU，入院时间为2016年4月至2021年4月，按简单随机将病患划入两组，即：对照组、观察组，两组病患数量各计40 例。对照组男24例，女16例，年龄40～82（61.45±4.05）岁；原发疾病：化脓性腹膜炎15 例，腹腔脓肿11 例，胃肠穿孔6 例，阑尾脓肿8例；病原菌：革兰阴性菌35例，革兰阳性菌5例。观察组男22例，女18例，年龄41～82（61.84±4.11）岁；原发疾病：化脓性腹膜炎14 例，腹腔脓肿13 例，胃肠穿孔5 例，阑尾脓肿8例；病原菌：革兰阴性菌34例，革兰阳性菌6例。两组患者之间的年龄分布、性别比率、病原菌分布、原发疾病情况等基线资料对比，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

纳入标准：体温＞38 ℃或＜36 ℃；ICU 时间＞72 h，出现腹膜刺激征，超声或CT 显示弥漫性或局限性化脓性腹膜炎、腹腔脓肿、胃肠穿孔及阑尾脓肿等，符合美国外科感染学会及美国感染病学会《成人及儿童复杂性腹腔内感染的诊断与处理指南》相关标准［3］。开始研究前，告知病患本人及家属项目详情，均同意并愿意参与项目，签署同意书。排除标准：将其他组织、器官合并存在感染情况者排除，艾滋病和恶性肿瘤放化疗后等免疫抑制者、近期接受其他系统抗菌药物治疗者、严重心脑肾等脏器疾病者、本次研究药物过敏者等。本研究通过中国人民解放军陆军第七十三集团军医院医学伦理委员会批准。

2、治疗方法

注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（生产厂家：辉瑞制药有限公司，批准文号：国药准字H20020598，规格：3.0 g）、替加环素（生产厂家：惠氏制药有限公司，批准文号：进口药品注册证号H20160471，规格：50 mg）、氯化钠注射液（生产厂家：江西科伦药业有限公司，批准文号：国药准字H20013130，规格：100 ml/900 mg）。

2.1、对照组 给予头孢哌酮舒巴坦3 g 与0.9%氯化钠注射液100 ml 稀释后静脉滴注治疗，间隔12 h 给药1 次。连续治疗2周。

2.2、观察组 给予头孢哌酮舒巴坦3 g 与0.9%氯化钠注射液100 ml 稀释后静脉滴注治疗，间隔12 h 给药1 次；替加环素初次剂量为100 mg，后续剂量为50 mg，将药物与250 ml氯化钠注射液（0.9%）混合，以达到稀释药物的目的，稀释后通过静脉滴注的方式给药，2 次/d。持续进行2 周的给药治疗。

3、观察指标

（1）评价两组治疗效果：显效为腹部疼痛、红肿、感染等症状基本消失，影像学及微生物指标正常；有效为症状明显缓解，影像学及微生物指标改善；无效为无变化［4］。治疗总有效率=（显效例+有效例）/总例数×100%。（2）测定治疗前、治疗后患者血浆基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、Toll 样 受 体（toll-like receptors-4，TLR-4）、Ⅳ型胶原（collage typeⅣ，Ⅳ-C）表达，取空腹静脉血3 ml离心处理，离心15 min，3 000 r/min，取血浆采取日立717 全自动生化分析仪检测，酶联免疫法测定MMP-9，放射免疫法测定Ⅳ-C、流式细胞术测定TLR-4。（3）测定治疗前、治疗后患者炎症因子水平，取空腹静脉血3 ml离心处理，离心半径60 mm，离心15 min，3 000 r/min，分离血清采取日立717 全自动生化分析仪检测，C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）采取免疫散射比浊法，降钙素原（procalcitonin，PCT）采取免疫测定夹心法和荧光检测，白介素-6（interleukin-6，IL-6）采用酶联免疫双抗体夹心法。（4）测定治疗前、治疗后患者T 亚群细胞水平，取外周血2 ml 加入抗凝剂EDTA，取100 μl 抗凝血加入流式管，采用流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8>+。（5）在对病患以药物治疗的过程中，观察其不良反应情况，从腹痛、腹泻、恶心等方面展开观察。

4、统计学方法

数据分析采用软件SPSS 20.0 处理，符合正态分布的计量资料表达形式为（），组间比较采用独立样本t检验，计数资料以率（%）的形式表达，采用χ2检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

结 果

1、两组病患的药物治疗效果统计

结合疗效标准，共有67 例患者符合（显效+有效）标准，其中30 例来自对照组，治疗有效率为75.00%（30/40），剩余37 例来自观察组，治疗有效率为92.50%（37/40），观察组治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.500，P=0.033），详见表1。

表1 两组腹腔感染患者治疗效果比较[例（%）]

2、两组腹腔感染患者治疗前、治疗后MMP-9、TLR-4、Ⅳ-C比较

在给药治疗前，对照组MMP-9、TLR-4、Ⅳ-C 水平与观察组水平接近，两组对比差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，两组MMP-9、TLR-4、Ⅳ-C 水平减少，与治疗前有明显变化，观察组3 项指标水平较对照组更少，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。详见表2。

表2 两组腹腔感染患者给药治疗前、治疗后MMP-9、TLR-4、Ⅳ-C比较（）

表2 两组腹腔感染患者给药治疗前、治疗后MMP-9、TLR-4、Ⅳ-C比较（）

注：对照组采取头孢哌酮舒巴坦治疗，观察组采取替加环素联合头孢哌酮舒巴坦治疗；MMP-9 为基质金属蛋白酶-9，TLR-4 为Toll 样受体，Ⅳ-C为Ⅳ型胶原；与治疗前比较，aP＜0.05

治疗后42.53±6.65a 60.11±8.74a 10.124＜0.001组别观察组对照组t值P值例数40 40 MMP-9（μg/L）治疗前18.22±2.26 18.73±2.42 0.974 0.333治疗后5.58±1.02a 8.81±2.06a 8.886＜0.001 TLR-4（%）治疗前10.75±1.94 10.78±1.89 0.070 0.944治疗后3.54±0.82a 5.56±1.14a 9.097＜0.001Ⅳ-C（μg/L）治疗前88.84±12.26 88.08±12.28 0.277 0.782

3、两组腹腔感染患者治疗前、治疗后CRP、PCT、IL-6比较

在给药治疗前，对照组CRP、PCT、IL-6 水平与观察组接近，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，两组CRP、PCT、IL-6 水平有所减少，与治疗前比较的变化明显，对照组在3 项指标水平方面与观察组相比更高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。详见表3。

表3 两组腹腔感染患者给药治疗前、治疗后CRP、PCT、IL-6比较（）

表3 两组腹腔感染患者给药治疗前、治疗后CRP、PCT、IL-6比较（）

注：对照组采取头孢哌酮舒巴坦治疗，观察组采取替加环素联合头孢哌酮舒巴坦治疗；CRP 为C-反应蛋白，PCT 为降钙素原，IL-6为白介素-6

治疗后17.72±3.36 22.25±4.11 5.396＜0.001组别观察组对照组t值P值例数40 40 CRP（mg/ml）治疗前38.85±8.25 38.77±8.26 0.043 0.965治疗后12.25±2.65 18.75±4.51 7.858＜0.001 PCT（μg/L）治疗前3.42±0.58 3.40±0.56 0.156 0.875治疗后0.78±0.29 1.04±0.32 3.807＜0.001 IL-6（pg/ml）治疗前34.15±6.62 34.29±6.25 0.097 0.922

4、两组T亚群细胞水平比较

在给药治疗前，对照组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平与观察组水平接近，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，两组T亚群细胞CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平有所增加，较治疗前的指标水平有明显变化，对照组的3 项指标水平较观察组更少，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。详见表4。

表4 两组腹腔感染患者T亚群细胞水平比较（%，）

表4 两组腹腔感染患者T亚群细胞水平比较（%，）

注：对照组采取头孢哌酮舒巴坦治疗，观察组采取替加环素联合头孢哌酮舒巴坦治疗；CD为T亚群细胞

++++组别观察组对照组t值P值CD3 CD4 CD8CD4+/CD8治疗后1.54±0.32 1.23±0.27 4.682＜0.001例数40 40治疗前55.53±6.11 55.62±6.18 0.065 0.947治疗后70.22±8.84 64.15±7.42 3.326 0.001治疗前29.95±3.63 30.03±3.57 0.099 0.921治疗后36.68±4.01 32.23±3.85 5.062＜0.001治疗前29.11±3.28 29.18±3.21 0.096 0.923治疗后24.15±2.26 26.62±2.76 3.979＜0.001治疗前1.02±0.25 1.06±0.28 0.673 0.502

5、两组患者用药治疗过程中不良反应发生情况的统计

用药治疗过程中，共有9 例病患出现不良反应，其中有4 例来自对照组，剩余5 例来自观察组，差异无统计学意义（χ2=0.125，P=0.723），详见表5。

表5 两组腹腔感染患者用药后不良反应发生情况比较[例（%）]

讨 论

重度腹腔感染进展快，病情复杂，患者血液动力学、呼吸、微循环及代谢紊乱，治疗不及时可导致感染性休克、败血症，甚至多器官功能衰竭，病死风险较高［5-7］。头孢哌酮舒巴坦抗菌谱广、抗菌作用强，其作为复合制剂，头孢哌酮可抑制细菌细胞壁，舒巴坦可抑制β-内酰胺酶，而且不可逆，复合后可增强抵抗多种β-内酰胺酶降解的能力，协同抗菌活性［8-10］。患者对头孢哌酮舒巴坦有较好的耐受性，但近年来随着超广谱β-内酰胺酶病原菌生长，头孢哌酮舒巴坦应用增加，导致头孢哌酮舒巴坦耐药性增加，部分患者敏感性降低，难以获得预期效果［11-12］。

如今临床治疗重度腹腔感染一般采取抗菌药物联合用药方式，如替加环素对多重耐药菌有较高敏感性，而且半衰期长、用药剂量小、安全性高，可与头孢哌酮舒巴坦联合应用［13-14］。替加环素作为第3代四环素类抗菌药物，可抑制细菌蛋白质合成，不受四环素类两大耐药机制的影响，具有广谱抗菌活性，且不与其他抗菌药物存在交叉耐药［15-16］。研究结果显示观察组治疗有效率为92.50%，高于对照组75.00%，与杨林［17］结果“观察组总有效率为93.33%，高于对照组的66.67%”基本一致，均证实采取替加环素联合头孢哌酮钠舒巴坦治疗可有效缓解腹部症状，改善病变，清除细菌，获得良好的治疗效果。

腹腔感染患者因释放相关细胞因子及炎症介质，导致多种炎症因子水平升高，破坏内环境平衡，导致血管内皮损伤，病情恶化［18］。TLR-4 作为分布在巨噬细胞可识别细菌的模式受体，可激活炎性反应，促进CRP、PCT、IL-6 等释放，加重组织和细胞损伤。TLR-4 可诱导MMP-9 的表达，MMP-9 作为损伤介质，可降解细胞外基质及基底膜的成分，损伤组织和细胞［19］。腹腔感染患者体内释放大量MMP-9，继而导致基底膜主要成分Ⅳ-C 增加，加重内膜细胞损伤及组织水肿。而且MMP-9 对多种炎症因子有正反馈作用，可调理细胞因子和趋化因子。因此治疗期间需加强上述指标监测，替加环素和头孢哌酮钠舒巴坦均可起到抗感染、抗炎症作用，调控MMP-9、TLR-4、Ⅳ-C 及炎症因子［20］。治疗后，两组 MMP-9、TLR-4、Ⅳ-C、CRP、PCT、IL-6显著降低，观察组低于对照组，证实采取替加环素联合头孢哌酮钠舒巴坦治疗利于机体炎性细胞因子清除，减轻机体炎性反应，并调节血浆MMP-9、TLR-4、Ⅳ-C 表达，进一步控制感染，预防病情恶化，与王海军等［21］研究存在一致性。腹腔感染患者炎性反应加重，其调节的CD4+/CD8+水平明显降低，机体免疫功能失衡，免疫细胞发挥受到抑制，引发异常免疫应答反应［22-24］。替加环素具有抑制炎症与调节免疫活性作用，用药后可控制炎性细胞因子和介质的释放，调节体内的免疫失衡［25-27］。治疗后，两组T 亚群细胞CD+、3CD4+、CD4+/CD8+水平有所增加，较治疗前的指标水平有明显变化，对照组的3 项指标水平较观察组更少，证实采取替加环素联合头孢哌酮钠舒巴坦治疗可帮助患者改善免疫功能，增强抵抗病原菌能力，利于预后，与文献研究结果存在一致性［28-30］。用药治疗过程中，共有9 例病患出现不良反应，其中有4例来自对照组，剩余5例来自观察组，差异无统计学意义（P＞0.05）。证实替加环素联合头孢哌酮舒巴坦治疗虽然会引起不良反应，但发生率较低，程度较轻，可联合应用保证治疗安全性。

综上所述，替加环素联合头孢哌酮舒巴坦治疗ICU 重度腹腔感染可清除炎症因子，减轻机体炎性反应，调控血浆MMP-9、TLR-4、Ⅳ-C 表达，增强机体免疫功能，消除症状，清除细菌，获得良好的疗效，而且联合用药安全性高，值得推广。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突