铁死亡在神经胶质瘤治疗中的作用

王宁宁 朱淑霞 张越华

滨州医学院附属医院儿童神经科 256600

神经胶质瘤是一种以快速增殖和治疗耐药性为特征的致命性脑瘤。根据2016年世界卫生组织（WHO）的分类，可以分为Ⅰ～Ⅳ级，并且神经胶质瘤患者的生存率随着WHO分级的增加而降低［1-2］。高级别胶质瘤由于增殖率高、肿瘤细胞异质性、弥漫性和浸润性，使胶质瘤难以完全切除。此外，化疗耐药，导致治疗失败和肿瘤复发［3］。因此，识别新的生物标志物来预测治疗反应和预后对神经胶质瘤患者具有重要的临床意义。铁死亡是一种新型的程序性细胞死亡（PCD），不同于细胞凋亡和自噬，其独特的机制是活性氧（ROS）和不可抗拒的铁依赖性积累脂质过氧化会导致细胞死亡［4］。最近，越来越多的证据证实铁死亡与胶质瘤的进展和治疗反应相关。现就铁死亡在神经胶质瘤治疗中的作用作一综述。

铁死亡相关基因在神经胶质瘤治疗中的作用

1、xCT

xCT（又名SLC7A11或系统Xc-）与CD98一起组成谷氨酸-胱氨酸逆向转运系统，将谷氨酸和胱氨酸转运到细胞内。在细胞内，胱氨酸被还原为半胱氨酸，它是一种用于生产细胞保护剂谷胱甘肽（GSH）的限速氨基酸［5］。xCT在细胞抗氧化系统中起着关键作用，特别是在神经胶质瘤中。此外，xCT可抑制脂质过氧化作用，从而抑制铁死亡［6］。Nrf2是调节细胞内稳态响应氧化和亲电应激的关键转录因子。在神经胶质瘤细胞中，激活的Nrf2通过代谢调节增强细胞的铁储存能力及细胞的抗氧化能力，这会增加细胞对铁死亡的抵抗，从而促进癌症的进展；相反沉默Nrf2会促进铁死亡，抑制癌症的发展［7］。有研究发现，在神经胶质瘤中Nrf2调控铁死亡相关基因xCT，那么Nrf2对神经胶质瘤细胞的影响可能是通过xCT实现的［8］。因此，靶向xCT系统可能是治疗恶性胶质瘤的一种很有前途的治疗策略。

2、Nox4

Nox4是一个重要的铁死亡相关基因，且在胶质瘤细胞中高表达［9］。土荆皮乙酸B（PAB）是一种从假乳皮根和干皮中分离出来的二萜酸，具有抗菌活性、抗血管生成活性和抗病毒活性等多种生物活性［10-11］。有研究发现，PAB可以抑制神经胶质瘤细胞的活力，并伴随着细胞内亚铁、过氧化氢和脂质过氧化的增加，以及GSH和半胱氨酸的消耗［12］。PAB通过上调转铁蛋白受体来增加细胞内的铁，铁的增加激活了Nox4，从而导致过氧化氢和脂质过氧化物的产生，进而诱导铁死亡。此外，PAB通过xCT通路消耗细胞内的GSH，进一步加剧了过氧化氢和脂质过氧化物的积累［13］。因此，PAB促进胶质瘤细胞的铁死亡，是治疗神经胶质瘤的潜在药物。

3、NCOA4

铁死亡的特征是铁介导的Fenton反应产生活性氧（reactive oxygen species，ROS），从而引起脂质过氧化，活性铁是铁死亡的基础［14-16］。活性铁可通过铁自噬途径产生，而铁自噬的发生依赖于特异性受体核受体辅激活因子4（nuclear receptor coactivator 4，NCOA4），它能将铁运输到自噬小体，而后与溶酶体融合，使铁蛋白降解为活性铁［17-18］。在神经胶质瘤中，erastin诱导的铁蛋白降解、游离铁积累和脂质过氧化必须依赖NCOA4。Coatomer蛋白复合物zeta1（COPZ1）属于Coatomer蛋白复合物（COPI），其参与细胞内运输、内体成熟、脂质稳态和自噬［19］。COPZ1在神经胶质瘤细胞中高表达。有研究证明，沉默COPZ1可抑制胶质瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡和自噬。COPZ1通过激活NCOA4诱导铁蛋白（FTH1）自噬后细胞内亚铁水平升高，触发Fenton反应，从而诱导ROS的增加，ROS引起脂质过氧化，从而导致铁死亡［20］。因此，COPZ1/NCOA4/FTH1轴和铁的上调可能是治疗人类神经胶质瘤的一个新的治疗靶点。

4、BECN1

Beclin-1（BECN1）是巨自噬和自噬的重要调节因子。在以往的研究中，神经胶质瘤细胞中BECN1的表达水平低于正常脑组织，它的表达不足与细胞凋亡减少和细胞增殖增加有关［21］。Pirtoli等发现BECN1是一种在胶质瘤中被探索的自噬相关标志物。它的高表达被认为是一种强自噬的证据，它增加了胶质瘤对药物诱导的应激的抵抗，并与胶质瘤的恶性进展相关［22-23］。最近的一项研究发现，BECN1-SLC7A11复合物的形成对于铁死亡是必不可少的［24］。单磷酸腺苷（AMP）活化蛋白激酶介导的BECN1Ser 90/93/96位点的磷酸化是BECN1-slc7a11复合物形成和脂质过氧化所必需的。更重要的是，BECN1的表达只影响系统Xc-抑制剂诱导的铁死亡，而不影响细胞内铁的积累或铁代谢相关基因的表达［25］。RNA结合蛋白，ELAV样RNA结合蛋白1，由erastin或索拉非尼诱导，通过增加BECN1 mRNA的稳定性来触发铁蛋白吞噬。有人认为，BECN1通过蛋白-蛋白相互作用和RNA-蛋白相互作用调节铁死亡［26］。这些结果表明，BECN1是神经胶质瘤中铁死亡和自噬调节的共同靶点。

中药在神经胶质瘤中对铁死亡的作用

近些年的研究发现，许多中药具有广泛的抗肿瘤活性，中药在抗肿瘤治疗过程中有很多优势，如耐药性小、毒副作用低、延长患者生存期和提高生存率等。目前研究发现中药及其活性成分在肿瘤细胞铁死亡中发挥着重要作用，主要表现在以下几个方面：⑴通过增加脂质过氧化水平诱导肿瘤细胞铁死亡；⑵通过调节特定的信号通路，如Nrf2抗氧化 剂 应 答 元 件（Nrf2-antioxidant response element，ARE）-Kelch样ECH相 关 蛋 白-1（Kelch-like ECH-associated protein-1，Keap1）途径，促进铁死亡从而抑制肿瘤细胞增殖；⑶调节铁相关蛋白，从而增加铁死亡。有研究发现，双氢青蒿素（dihydroartemisinin，DHA）对神经胶质瘤具有治疗作用，其作用机制是通过降低GPX4蛋白的表达从而诱导铁死亡抑制胶质瘤细胞生长［27-28］。青蒿琥酯（artesunate，ARS）是ART的衍生物，可转化为活性代谢物DHA从而抑制胶质瘤细胞增殖［29］。芍药苷是从白芍中提取的有效成分，在神经胶质瘤中，芍药苷可通过调控Notch-1通路抑制神经胶质瘤细胞的增殖，促进凋亡，那么其是否可以通过调节铁死亡来发挥抑制肿瘤的作用尚无研究，这将为神经胶质瘤铁死亡的中药治疗提供方向。

结 语

铁死亡在神经胶质瘤的治疗中发挥重要作用，如何在体内精准诱导铁死亡，铁死亡相关基因xCT、Nox4、NCOA4、BECN1为此提供了重要的治疗靶点。经典的抗肿瘤药物替莫唑胺（TMZ）易产生耐药，严重限制了其疗效的发挥。根据中医药的特性，研究中药及其特定成分对胶质瘤铁死亡的作用，发现有效的抗肿瘤成分，可能会为基于铁死亡的胶质瘤的治疗带来新的选择。总之，铁死亡作为一种新的程序性细胞死亡过程，将在神经胶质瘤的治疗中发挥巨大的潜力。