柴胡疏肝散治疗抑郁症研究进展*

高雪松，赵静洁

1.北京市隆福医院，北京 100010； 2.首都医科大学附属北京友谊医院，北京 100050

抑郁症又称抑郁障碍，以显著而持久的情绪低落、兴趣丧失或愉快感下降为主要特征，对社会和家庭危害巨大[1]。抑郁症发病机制复杂，目前主要的治疗方法为药物干预，针对“单胺类神经递质假说”的主要抗抑郁药如5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI类)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI类)等，药理机制明确，但起效缓慢，不良反应较多[2]。中医认为，抑郁症的有关表现与“郁证”相似，结合既往文献研究及临床病例发现，肝郁气滞型和心脾两虚型抑郁症患者比例较高[3]。中药单体或复方在抑郁症的治疗中均有一定作用[4-5]，其中疏肝类中药处于重要地位[6]。柴胡疏肝散疏肝解郁、行气止痛，主治肝气郁滞诸证，研究表明，其具有一定的抗抑郁作用[7-10]。本文以“柴胡疏肝散”“抑郁”等为关键词，以中国知识资源总库(CNKI)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据库、美国国家医学图书馆(PubMed)为检索源，将近10年柴胡疏肝散及方中疏肝类药物的抗抑郁研究综述如下。

1 柴胡疏肝散的抗抑郁作用研究

柴胡疏肝散出自《景岳全书》，原方组成为：柴胡、香附、枳壳、陈皮、白芍、川芎、炙甘草等，主治肝气郁滞证。症见胁肋疼痛，胸闷善太息，情志抑郁易怒，或嗳气，脘腹胀满，脉弦等。方中柴胡疏肝解郁，为君药；香附理气疏肝以止痛，川芎活血行气以止痛，二药相合，助柴胡以解肝经之郁，并增行气活血止痛之效，共为臣药；陈皮、枳壳理气行滞，白芍、甘草养血柔肝，缓急止痛，均为佐药；甘草亦可调和诸药，为使药。诸药并举，共奏疏肝理气、活血止痛之功。临床中以此方全方、加减、联合用药治疗抑郁症[11-12]、老年抑郁症[13]、卒中后抑郁[14-15]、产后抑郁[16-17]、手术后抑郁[18-19]、消化系统疾病伴抑郁[20-22]、恶性肿瘤伴抑郁[23-24]、帕金森病伴抑郁[25]、类风湿性关节炎伴抑郁[26]、2型糖尿病伴抑郁[27]等患者，均具有良好疗效。同时有分析研究指出，柴胡疏肝散治疗抑郁症较为安全有效[28]。

实验表明，柴胡疏肝散对各种抑郁模型(慢性不可预知性温和刺激[29-30]、腹腔注射利血平[31-32]、慢性不可预知性刺激[33-34]、慢性束缚[35]、慢性不可预知性温和刺激联合慢性束缚[36])大鼠、小鼠的行为学(糖水偏好实验、强迫游泳实验、旷场实验、悬尾实验、情绪性行为评分等)具有明显的改善作用，如增加糖水偏好指数[29-30，33-34，36]、缩短游泳不动时间[29-30，33，36]、提高旷场实验水平及垂直运动[29-32，35-36]、缩短悬尾不动时间[35-36]、提高情绪性行为评分[36]等。其作用机制主要包括：增加海马内单胺类神经递质含量[32]、增加海马内色氨酸羟化酶2含量[31]、下调miR-124的表达、调节MAPK14和Gria3信号通路[29]、促进海马神经突触的形成[29]、激活海马BDNF-TrkB-ERK/Akt信号通路[30]、抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴的亢进[35]等。

2 柴胡疏肝散中疏肝类药物的抗抑郁作用研究

柴胡疏肝散由四逆散去枳实，加陈皮、枳壳、香附、川芎而成，具有疏肝行气，活血止痛功效。方中柴胡、白芍、枳壳、香附等均具有一定的抗抑郁作用，实验以此四味药合用，作为柴胡疏肝散精简方，用以干预抑郁样大鼠，研究发现，其可通过多种途径有效改善抑郁状态，如提高中缝核内儿茶酚胺含量[37]、提高中缝核内色氨酸羟化酶2及5-羟色胺含量[38]、抑制抑郁大鼠血清中致炎因子含量、增加抗感染因子的含量[39]等。

2.1 柴胡柴胡药用部位为伞形科植物柴胡或狭叶柴胡的干燥根，性苦味微寒，归肝、胆经，是疏肝解郁要药。现代药理研究证明，其具有解热、抗感染、抗抑郁等多种作用[40]。柴胡中的主要成分为柴胡皂苷，其中，柴胡皂苷A和柴胡皂苷D的抗抑郁作用较为突出[41]。有研究证明，柴胡皂苷A可能通过调节抑郁大鼠Th17/Treg细胞的失衡和炎性细胞因子的分泌[42]、减少海马神经细胞的凋亡[43]、抑制丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MARK)和核因子(ncclear factor，NF)-κB信号通路[44]发挥抗抑郁作用。柴胡皂苷D的抗抑郁作用可能与抑制糖皮质激素受体向线粒体的移位、恢复线粒体功能、下调促凋亡相关信号而保护神经细胞[45]有关。马金荣[46]在临床中以柴胡为主药，自拟柴胡类方治疗帕金森伴抑郁，该方可显著改善患者抑郁状态，降低汉密尔顿抑郁量表评分。

2.2 白芍白芍为毛茛科植物芍药Paeonia tacti loraPall.的干燥根，夏、秋二季采挖洗净，除去头尾和细根，置沸水中煮后除去外皮或去皮后再煮，晒干，具有养血调经、敛阴止汗、柔肝止痛、平抑肝阳之功效。常用于治疗血虚萎黄、月经不调、自汗、盗汗、胁痛、腹痛、四肢挛痛、头痛眩晕等。《本草备要》言其可“补血，泄肝，益脾，敛肝阴”[47]。白芍中的有效成分芍药苷和芍药内酯苷具有抗抑郁作用[48]。芍药苷可增加抑郁小鼠脑内单胺类神经递质[49]，显著升高抑郁大鼠血清及海马组织脑源性神经生长因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)水平[50]，拮抗皮质酮诱导的原代皮层神经细胞的神经损伤[51]，下调NO/cGMP通路，降低神经毒性[52]。芍药内酯苷是白芍中含量仅次于芍药苷的活性成分，有实验研究表明[53]，其对慢性轻度不可预见性应激抑郁大鼠具有显著的抗抑郁作用。陈岚等[54]研究发现，芍药内酯苷的抗抑郁作用可能与抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴的亢进有关。周林燕[55]以白芍为主药自拟解郁丸，以此治疗2型糖尿病伴抑郁患者，结果显示，其可有效降低患者汉密尔顿抑郁量表评分并减轻不良反应。

2.3 枳壳枳壳为双子叶植物药芸香科植物酸橙及其栽培变种的干燥未成熟果实，为常用中药，性微寒，味苦、辛、酸[47]。张晓南等[56]认为，枳壳的抗抑郁作用可能与以下四个方面相关：提高海马糖皮质激素受体mRNA表达，抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴亢进；提高海马糖皮质激素受体及皮质脑源性神经营养因子mRNA表达；参与提高神经递质类表达和释放；调节胃肠激素、增加胃肠动力。徐颖等[57]实验研究发现，枳壳乙醇提取物的抗抑郁作用可能与提高大鼠胃动力，上调海马糖皮质激素受体mRNA、上调皮层和海马BDNF mRNA有关。另有实验指出[58]，枳壳对神经细胞的保护作用也可能与其抗抑郁机制相关。黄酮类成分是最能体现枳壳特征的活性成分，周露等[59]研究发现，黄酮类成分也有抗抑郁作用。黄熙教授以郁金枳壳汤(郁金40 g，枳壳40 g)治疗1例抑郁伴功能性消化不良患者，治疗1周后，患者自觉情绪低落明显好转，汉密尔顿抑郁量表评分较治疗前明显下降[60]。

2.4 香附香附为莎草科植物莎草的干燥根茎，辛、微苦、微甘，平，归肝、脾、三焦经。现代药理研究表明，其具有抗抑郁、抗肿瘤等作用[47]。醋制香附挥发油具有抗抑郁作用，并可提高脑组织中5-HT的含量[61]。另有研究指出[62]，香附的乙酸乙酯和正丁醇萃取部位可显著提高抑郁小鼠大脑额叶皮质中5-羟色胺等的含量，发挥抗抑郁作用。还有研究发现[63]，香附95%乙醇提取物是香附具有抗抑郁作用的活性提取物，可缩短小鼠强迫游泳实验不动时间和悬尾实验不动时间。除了香附单药，以香附为主药的复方如越鞠丸、香砂六君子汤、自拟方等同样具有抗抑郁作用[64-66]，在临床中应用广泛。

3 结语

抑郁症属中医“郁证”范畴，主要责之于肝，柴胡疏肝散是治疗肝气郁结证的经典方剂，以此方加减对治疗各种类型抑郁症均有效果。李丽教授应用方中疏肝类中药(柴胡、白芍、枳壳、香附)组成柴胡疏肝散精简方，辨证加减，临床应用效果明显，实验研究发现，此方对抑郁大鼠脑内神经递质、血清中炎症因子水平均有影响[36-38]，具有抗抑郁作用。本文对柴胡疏肝散及上述 4种中药进行综述，对其药理机制进行总结发现，柴胡疏肝散中的疏肝类药物柴胡、白芍、枳壳、香附无论作为单药、提取物还是有效成分，在临床和基础研究中均具有一定的抗抑郁作用。

中药具有安全有效、不良反应小、依从性高等优势，在抑郁症的治疗中，具有较大的发展潜力。在与西医治疗的对比中，中医的辨证论治更加契合患者病情。但中药治疗抑郁症仍存在很多不足：临床方面，医者用药多凭临床经验且药量不固定，无法量化亦难以重复验证；基础方面，对治疗是否有效的评估大多依据患者自我反映，评估量表亦容易受到医者主观引导，缺少具体客观指标。今后，应加强中药抗抑郁有效成分的研究，并将有效成分准确量化。