腹膜透析患者腹膜纤维化的防治研究进展

吕芳

安徽淮北市人民医院 安徽淮北 235000

腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者进入终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）阶段时可选择的肾脏替代治疗方式之一。我国选择PD治疗的ESRD患者逐年增加，1999年全国PD患者4380例[1]，至 2011 年底，全国PD人数达27 000余例；至2012 年底，达38 000余例，占同期透析总人数的13%；至2018年12月，达86 264人。近20年间我国腹膜透析患者人数增长近20倍 。但PD时间超过5年的比例仅占26.2%。随着PD治疗时间的延长，在非生物相容性腹膜透析液、氧化应激、细胞因子、尿毒症、腹膜炎等多因素共同影响下，导致腹膜纤维化（peritoneal fibrosis，PF），PD患者出现超滤衰竭（ultrafiltration failure，UFF），最终退出PD。可以说，PF是PD患者退出PD的重要原因。深入研究PD患者PF的机制，探索有效的防治PF措施，对提高PD临床水平意义重大。在一系列防治PD患者PF腹膜纤维化的研究工作中，中医药也展示了其独特的优势及广阔的前景。本文从PD患者PF发生机制及防治的现代医学研究进展、中医药对PF病因病机的认识、中医药防治PF的治法及中医药单味药和复方制剂抗PF的研究等方面，对防治PD患者PF的中西医研究进展综述如下。

PD患者PF发生机制及防治的现代医学研究进展

1 PF发生机制

诸多学者对PD发生PF的机制进行了深入研究，Rebecca Herzog等[2]认为PD患者腹膜的病理生理改变既反映了腹透液引起的局部改变，也反映了全身性影响，如尿毒症和其他临床环境中存在的慢性炎症和氧化应激。目前被广泛认为参与PF发生发展的因素以尿毒症本身、非生物相容性的腹透液、PD相关性腹膜炎等三方面为主。

1.1 尿毒症 ESRD患者由于尿毒症毒素等刺激导致机体产生相应生化改变是PF的病理基础。研究者认为ESRD患者体内存在尿毒症羰基产物的形成和沉积，尿毒症羰物沉积于ESRD患者腹膜，使腹膜羰基化应激，血清中纤维细胞生长因子-2 （FGF-2）、血管内皮生长因子（VEGF）合成增多，一氧化碳合成酶活性增高，导致腹膜结构改变，PD患者腹膜平均厚度增厚[3]，管腔/血管直径比低于正常值，逐渐发生PF。

1.2 非生物相容性腹膜透析液 传统的PD透析液具有低PH值、高浓度葡萄糖（HG）、高渗透性等非生物相容性特点。HG 可以诱导上皮间质转化（EMT），在PD患者接受PD后，其腹膜长期处于 HG 环境，发生EMT，促进PF的进展；HG还可以导致线粒体氧自由基生成[4]，影响细胞自噬，促进炎症反应，使腹膜处于微炎症环境下，新生血管形成，持续地促进PF进展。研究观察到每日腹腔注射高糖透析液（HG-PDF）可诱导小鼠腹膜纤维化，并伴有信号传感器和转录激活因子3（STAT3）磷酸化，此项研究证实，HG/STAT3/HIF-1α信号通路可能在PF发病机制中发挥重要作用[5]。

1.3 腹膜炎 PD相关性腹膜炎是PD患者常见的急性并发症。腹膜急性炎症状态下聚集并释放大量炎症细胞，诱导释放肿白细胞介素-1、瘤坏死因子α（TNF-α）等多种炎症介质，促进纤维素沉积，引起腹膜渗出、粘连，加剧PF 进展。

2 现代医学防治PF研究

鉴于上述对于PD患者PF发生机制的认识，尿毒症本身暂时仍不能从根本上得以改变，现代医学对于防治PD患者的PF主要从研发抗PF药物延缓PF进程、改良腹透液研制新型腹透液和防控腹膜炎发生等方面进行。

2.1 防治PF药物研究 不同学者对于防治PF的药物进行了实验和观察，分别使用免疫抑制剂如雷帕霉素、肾素抑制剂如阿利吉仑、细胞因子抑制剂如吡非尼酮等药物应用于动物实验或临床实验，并验证了这些药物具有一定抗PF疗效。林沁等[6]观察到加用罗格列酮能有效保护实验大鼠的腹膜功能，抑制PF。任连升等[7]所做的研究显示，醛固酮受体拮抗剂可能通过 NF-κB/MCP-1 途径参与PF过程，醛固酮受体拮抗剂能够减轻PD大鼠的PF程度。蔡家驹等[8]观察显示甲泼尼龙（MP）能够通过减少高糖腹膜透析液（PDS）诱导人腹膜间皮细胞（HPMCs）纤维化相关细胞因子的表达，从而发挥抗PF的作用。卫志锋[9]观察到PD患者口服甘草酸二胺胶囊后，PD患者血浆及腹膜透析液上清中TGF-β1、VEGF以及结缔组织生长因子（CTGF）的水平均升高，提出甘草酸二铵可能通过抑制TGF－β1的调控过程抑制PF的进程。2021年一项实验研究[10]观察到一种口服的TGFβ1受体阻滞剂SB525334能够通过TGF－β1信号通路减弱腹膜间皮细胞的间质化转变，联合SB525334可改善PF小鼠模型的腹膜厚度和纤维化，恢复腹膜功能。研究者发现STAT3抑制剂可以减少HIF-1α表达和防止细胞EMT，最后缓解PF的发展；并首次提供了证据表明药物抑制STAT3预防PF的HG/STAT3 HIF-1α信号通路，表明STAT3抑制剂可能是一种有效的预防PF的治疗[5]。

2.2 新型腹透液的研发应用 氨基酸透析液、艾考糊精（icodextrin）透析液等新型腹透液对于延缓PF具有临床意义。近年来氢分子的有效抗纤维化作用引起部分FD学者的关注。有研究者通过动物实验观察到使用含氢腹膜透析液可以有效保护腹膜组织[11]。国内有研究者在腹膜透析液中加入外源性H2S，发现可改善腹膜功能损伤并改善腹膜结构[12]。研究者们认为理想透析液需要具备下列条件：中性pH、机体不易吸收、不产生或极少产生GDPs、AGEs，提供足够营养，有良好的生物相容性等特点，而且最好价格低廉，能够满足一般患者的经济需求。

2.3 腹膜炎的防范 通常包括规范操作，注意卫生，改善患者营养状况增强机体抵抗力，以及改进腹膜透析管路装置等方面，一旦出现腹膜炎，需要及时干预。对于难治性腹膜炎，应当暂时终止PD，以血液透析过渡，以期减轻PF的进展。国际腹膜透析协会（ISPD）提出整体腹膜炎发生率应低于每年0.5次/患者[13]。

2.4 基因治疗技术 通过基因转染或基因修饰技术抑制腹膜表面间皮（HPMC）细胞EMT的发生。一项研究[14]表明miR-200c 在抑制 HPMCs 细胞EMT发生，防治PF的方面有较大意义。目前基因治疗主要以实验研究为主，尚未进入临床应用。但已有研究者做出尝试，一项来自中国同济大学医学院附属东方医院肾内科的研究[15]证明了通过3-DZNeP或EZH2基因缺失抑制EZH2可以减轻PF，这是首个表明EZH2在PF的发生发展中起关键作用的研究，提示抑制EZH2可能是预防和治疗长期PD患者PF的一种潜在的治疗策略。

防治PF中医药研究进展

1 PD患者PF中医病因病机研究

各种原因导致的ESRD，西医诊断大多可纳入“慢性肾衰竭”，对应现代中医“慢性肾衰”诊断，古籍中无相应名称记载，可归属于中医“溺毒”“癃闭”“虚损”“关格”等范畴，其主要病机为脏腑升降功能失常，清浊不分而逆乱。曹恩泽[16]认为慢性肾衰发病以脾肾脏腑功能失调为本，以浊毒瘀血蕴结为标，并以“虚、实、瘀、毒”概括其病机。对于慢性肾衰竭选择PD的患者所出现的PF，中医古典文献显然没有直接相关的论述，现代中医医家进行了与时俱进的思考和探讨。王永钧[17]在慢性肾衰存在痰瘀互结之病理改变这一认识基础上，提出“肾内微型癥积”的学术观点。孟立峰等[18]以“癥积”理论为切入点，提出PF属于“微型癥积”范畴；并依据《素问·热论》中“脾主大腹”理论，认为PD患者长期腹透液留滞，水湿困脾，进一步提出脾肾亏虚、痰瘀互结乃是 PF 发生之主要病机。孟立峰研究团队进一步认为PF与肾纤维化形成机理类似，并通过实验研究论证了从脾胃着手防治PD患者腹膜微炎症状态、进而减少腹膜损伤，反映了中医病证结合辨证论治的特色[19]。盛梅笑[20]认为由于腹透液长期存于腹腔以及腹膜炎等并发症的发生，因此PD患者在中医证型方面增加了脾胃中焦水湿浸渍，痰浊瘀热粘滞的特点。总体上目前中医医家普遍认为，本虚浊毒、气滞血瘀是PF形成的关键，多因素相互影响，最终导致PF。

2 PD患者PF中医治法研究

2.1 健脾益气补肾法 鉴于中医对PF乃是由于脾肾亏虚，湿毒内蕴，瘀血阻络而成的认识，临床多数医家提出健脾益气补肾的治疗大法，并且做出临床观察和实验研究。孟立锋研究团队[21]发现健脾益气法能有效防治PD相关性PF，并进一步展开实验研究，通过复制 PD大鼠PF模型，检测Cx43、Akt/mTOR 通路和腹膜间皮细胞转分化标志分子的水平，观察到健脾益气方能通过调控间隙连接蛋白43的表达，进而干预PF进程，为中医药防治PD患者PF做出新探索。吕勇研究团队采取健脾助运治法治疗脾虚瘀浊证PD患者[22]，降低PD患者血清TGF-β1、FN水平，防治PF。李洁等[23]精选具有益气健脾补肾功效的中药，精心组方，并通过网络药理学证实，其可通过多种途径防治ECM形成，防治PF。

2.2 活血化瘀祛湿法 多数医家认为，PF患者多存在本虚标实的特点，肾气亏虚，浊毒内陷，久病必瘀，浊瘀互结，最终导致PF，从而提出运用活血化瘀祛湿法用于PD患者PF的防治。陈刚毅等[24]认为痰瘀交结是PF的主要病机，提出可应用化痰祛瘀法防治PF，并在实验中发现化痰祛瘀法能减轻PF大鼠腹膜致密层厚度，延缓PF进展。胡伟平[25]采用活血化瘀法用于PD患者PF的防治并展开实验研究，在腹膜透析液中加入三七的中药提取物三七总皂苷，观察到三七总皂苷可以通过下调腹膜分泌 TGF-β1，从而改善PF。孟立锋等[26]以化痰祛瘀治法为指导组方，进行了以健脾化痰祛瘀方防治PD患者PF的临床研究，发现健脾化痰祛瘀法能明显改善PD患者临床症状，降低致PF因子水平，抑制PF相关因子的表达，在一定程度上可使腹膜功能得到保护。

3 中医药对PF的干预作用研究

3.1 单味中药对PF的作用研究

3.1.1 黄芪 黄芪具有补气固表、利水消肿之功效。研究表明黄芪对PF具有较好防治作用。盛梅笑研究团队对黄芪在防治PF方面进行了持续系统的从临床应用疗效观察到分子水平的实验机制研究。盛梅笑等[27]在PD患者腹透液中加入黄芪注射液，发现患者透析超滤量及腹膜对溶质的清除能力均可改善，有利于延缓PF的发生发展。史俊等[28]观察到黄芪提取物黄芪甲苷（AS-IV）能够抑制高糖腹透液诱导的腹膜间皮细胞（PMCs）氧化应激，减轻PF。俞曼殊等[29]进一步深入研究发现AS-Ⅳ有可能通过抑制Akt信号通路活化、阻抑人腹膜间皮细胞（HPMCs）发生EMT、降解β-catenin从而最终起到预防PF发生的作用。

3.1.2 丹参 丹参具有活血祛瘀，凉血止痛等功效。临床研究表明[30]丹参酮ⅡA 可改善PD患者的微炎症状态，保护腹膜功能。实验研究表明[31]丹参酮ⅡA 具有保护腹膜间皮细胞，从而延缓PF的作用。

3.1.3 大黄 大黄具有泻下攻积，逐瘀通经之功效。研究表明[32]用大黄素腹腔注射于高糖诱导的PF大鼠后，实验大鼠增厚的腹膜厚度得到减轻，胶原沉积也更少。说明大黄提取物大黄素能够抑制实验大鼠的PF。程锦绣等［33］利用大黄素对于PF大鼠进行治疗干预后，也发现PF大鼠的腹膜增厚及胶原沉积程度好转。

3.1.4 苦参 从中药苦参中提取出的生物碱苦参碱 （matrine）具有抗纤维化作用。通过动物实验已经验证苦参碱能够减轻PD大鼠的PF。苦参碱能拮抗PD大鼠腹膜间皮细胞分泌叉头状螺旋转录因子（FOXP3 mRNA）[34]、TNF-α和TGF-β1[35]，抑制腹膜间皮细胞纤维化[36]，这些研究为苦参碱防治PF的临床应用提供了一定的理论基础。

3.1.5 淫羊藿素 淫羊藿是传统补益中药，淫羊藿素是从其提取而来。研究显示[37]淫羊藿素可减轻PF大鼠腹膜增厚及腹膜组织胶原纤维，抑制GSK-3β、 β-catenin的表达，具有抗PF的重要作用。

3.1.6 灵芝多糖 灵芝多糖存在中药灵芝的菌丝体和子实体中。陈珊珊等[38]观察到灵芝多糖对PD大鼠PF具有明显的抑制作用，其机制可能与灵芝多糖抑制腹膜组织 Smad3、CTGF mRNA和蛋白表达，进而抑制 Smad3/CTGF 通路的激活有关。

其他还有许多单味中药的研究，如一些学者开展了对姜黄素、白芍、三七、川芎等用于防治PD患者的PF的临床和实验研究，亦取得一定成效。

3.2 中药复方对腹膜纤维化的作用研究 单一方药的作用相对有限，临床上也有较多医家运用中药复方防治PD患者的PF。

3.2.1 肾康注射液 肾康注射液主要成分包括丹参、红花、大黄、黄芪等4 味药。徐亚沛等[39]观察到肾康注射液能够下调 TGF-β1 的表达和抑制 FN聚集，从而改善PD诱导大鼠的腹膜形态学改变，延缓PF。王荔等[40]发现肾康注射液可抑制CAPD小鼠TNF-α、TGF-β1、VEGF、CTGF 的致纤维因子的表达，对于防治PF有临床意义。王玉浔等[41]观察到肾康注射液可抑制腹膜间皮细胞的转分化，延缓PF的发生和进展。

3.2.2 扶肾颗粒 扶肾颗粒主要由黄芪、当归、陈皮、半夏、丹参、大黄、鬼箭羽、淫羊藿等组成。杨洪涛 等[42]观察到扶肾颗粒可抑制高糖刺激下PD大鼠促纤维因子的表达，抑制PF。唐阁等[43]通过实验观察提出扶肾颗粒可能通过上调乙二醛酶-1（Glo-1）的表达，减少糖基化产物（AGEs）蓄积，减轻氧化应激，从而延缓PF，保护腹膜功能。

3.2.3 加味参苓白术散 吕勇等[22]观察到加味参苓白术散可降低CAPD脾虚瘀浊证患者的血清TGF-β1、Fn水平，防治PF。除此之外，还有许多医家分别将加味六君子汤、自拟健脾益气方等用于PD患者PF防治的临床观察或实验研究，总体上看来中药复方制剂给药途径多是口服或腹腔给药，也有静脉给药的途径，能够适合不同特点腹透患者的需要，发挥中医药抗PF的作用。

小结与展望

综上，PF是关系到PD患者预后和生存质量的重要影响因素，防治PF具有重要临床意义。中西医都在积极探索防治PD患者PF的方法。中医药在吸收现代医学研究进展的基础上，积极发挥中医药的独特优势，开展了系统深入的研究工作，在包括PF的中医病因病机、PF的中医治法、PF的中药治疗（单味中药、中药复方）等多方面做出了一定的成绩。部分研究者分别针对不同的中药，通过实验，从宏观水平、细胞水平及分子水平检测相关中药对于防治PF进展的疗效并揭示其分子层面的作用机制，为中医药防治PF开拓了思路和方法。中医药可以发挥保护间皮细胞、减少细胞外基质沉积和腹膜组织中毛细血管的形成，抑制腹膜炎症反应、腹膜内高氧化应激状态，保护腹膜结构和功能的作用，从而有减缓PD患者PF进程，提高患者的腹透充分性和延长腹透治疗时间。但目前的研究仍存在一些需要改进之处：①大多数集中于动物试验研究，有待实现从实验室到临床成果的转化；②中药给药剂型及途径存在一定局限，多采取口服或腹腔给药形式，对部分限制水液摄入的患者有一定影响，同时腹腔给药如果操作不慎增加感染发生的风险，有待于进一步改进剂型和给药途径；③不同药物之间疗效对比有待于完善多中心的数据，提供更科学的用药指导。

总体而言，鉴于PD相关PF的精确机制尚未取得突破进展，临床上尚无治疗PF的特效药物。中医药在防治PD患者PF的领域应充分发挥独特优势，以中医病因病机研究为基础，以临床疗效为判断，以人民满意为目标，进行多中心、大数据的临床研究，获得可靠数据，筛选出最为有效的中药制剂，完善中医药诊疗PF的理、法、方、药体系。