旋覆代赭汤治疗消化道疾病研究进展*

白杨，程传浩，曹珊

河南中医药大学中医学院，河南 郑州 450046

旋覆代赭汤出自张仲景所著《伤寒论》，由旋覆花三两、代赭石一两、生姜五两、半夏半升、人参二两、大枣十二枚、炙甘草三两组成，煎煮要求去滓再煎，具有健脾益气、和胃止呕之功效。《伤寒论》载：“心下痞硬，噫气不除者，旋覆代赭汤主之。”主治病证多有噫气呕逆、胃脘不舒等临床表现，对反流性食管炎、慢性胃炎、恶性肿瘤所致呕吐等消化道疾病效果佳。本文通过梳理近十年相关文献，对临床研究及作用机制相关实验研究进行综述，以全面了解旋覆代赭汤在消化系统疾病中的应用与研究现状。

1 临床应用

1.1 反流性食管炎反流性食管炎是由于胃及(或)十二指肠内容物反流导致食管黏膜损伤所形成的一类慢性炎症性疾病，属于胃食管反流病，患者多有反酸、胸骨后灼痛甚至吞咽食物困难等症状，属中医学“反酸”“噎膈”范畴。旋覆代赭汤加减治疗属肝胃不和、肝胃郁热、气郁痰阻、痰湿内阻、脾胃虚弱等证型的胃食管反流性疾病见效佳[1-7]，已广泛应用于临床中。

1.2 慢性胃炎慢性胃炎大致分为慢性萎缩性胃炎、浅表性胃炎和特殊型胃炎。疾病初期多无特征性症状，经常规胃镜检查诊断，多数患者有上腹部不适或隐痛、易腹胀或恶心呕吐、食欲减退等临床表现，属中医学“痞满”“腹痛”“呃逆”等范畴。有学者应用旋覆代赭汤加减治疗慢性浅表性胃炎及慢性萎缩性胃炎，疗效显著[8-9]。施今墨再传弟子刘鸿重视“气机升降理论”，常以旋覆代赭汤治疗反流性食管炎、慢性胃炎、消化性溃疡等病，效果显著，从其病案中的用药用量可知，代赭石用量最大为20 g，且倍于旋覆花用量，与原方不同[10]。赵静等[11]将旋覆代赭汤与丹参饮合用治疗51例慢性萎缩性胃炎患者，据4周治疗后停药1月的内镜病理检查结果显示，复方实验组疗效优于中成药(胃复春片)对照组。亦有旋覆代赭汤合用半夏泻心汤、左金丸或柴胡疏肝散加减治疗胆汁反流性胃炎的相关研究，患者症状及镜下胃黏膜表现均有所改善[12-14]。

1.3 消化道肿瘤及恶性肿瘤所致的呕吐症状中医学中“呕吐”多由气机不畅、胃失和降所致，是消化系统疾病的常见伴随症状，于消化道肿瘤及肿瘤放化疗后多见。现有名医经验及临床观察文献资料表明，旋覆代赭汤对食管癌、胃癌、贲门癌及恶性肿瘤放化疗期、术后严重的恶心呕吐症状有较好的效果[15-26]。史国军等[27]应用Meta分析纳入国内2001至2010年间符合标准的12篇旋覆代赭汤类方治疗恶性肿瘤化疗后恶心、呕吐的临床观察试验，结果表明该方可减轻化疗患者的呕吐症状。近期，杨闪闪等[28]采用数据挖掘方法分析210个治疗食管癌的中国专利中药复方，根据用药频次、关联、聚类进行分析后，发现半夏、甘草、旋覆花、代赭石、丹参等药物配伍出现的频率较高，有旋覆代赭汤之义。钟欢等[29]临床观察发现，遵循原方旋覆花与代赭石的比例(31)服药对于化疗性呕吐疗效最佳且不良反应少，故可见此方对消化道内恶性肿瘤及放化疗导致的严重呕吐症状具有很好的辅助治疗作用，值得进一步推广。

1.4 功能性消化不良功能性消化不良是非器质性疾病，临床表现以早饱、腹胀、厌食或中上腹疼痛为主，属中医学“痞满”范畴。痞“病发于阴”宜通，以健运中焦为基本治则。有学者经临床观察与动物实验研究，明确旋覆代赭汤对于功能性消化不良有效[30-32]。刘迎霞[33]应用旋覆代赭汤联合香砂六君子汤治疗脾虚气滞型功能性消化不良效果明显，优于服用多潘立酮片合雷贝拉唑的对照组。

1.5 胃排空障碍(胃瘫)胃瘫是胃及胰、十二指肠切除术后常见的一种并发症，糖尿病、各种风湿类疾病亦可以引起胃轻瘫，患者表现为上腹部明显腹胀、顽固性恶心呕吐、食少等，属中医“痞满”“呃逆”等范畴。食管癌根除术会影响正常的胃肠功能，杨海宁等[34]对43例病位不同、手术切口不同的食管癌术后并发胃瘫患者，应用旋覆代赭汤加味由营养管注入，配合胃动力药进行治疗，可明显减少患者不适症状的发生。该方加味亦可改善胰腺癌术后出现的腹痛、食欲不佳、腹泻、脂肪泻等胰腺外分泌功能不全症[35]。糖尿病胃轻瘫(diabetic gastroparesis，DG)多以降糖药物与胃动力药合用治疗，但不良反应较多且容易复发，贾锐馨等[36]应用旋覆代赭汤治疗DG脾胃虚弱型患者，按原方组成剂量(以一两为15.625 g为标准)及要求煎服，收效明显，临床加用针灸[37-38]治疗胃瘫效果更佳。

2 作用机制

2.1 多通路抑炎反应多项实验研究表明，旋覆代赭汤有效成分经由NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3)/半胱氨氨酸蛋白酶-1(cysteine aspartic acic specific protease，Caspase-1)信号通路、胆碱能抗炎通路(cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP)、细胞凋亡相关通路解偶联蛋白UCP2及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)信号通路等作用疾病靶点，抑制促炎因子表达，进而减轻炎症反应[39-46]。实验表明，反流性食管炎模型组大鼠血清Caspase-1及白细胞介素(interleukin，IL)-1β水平较正常组显著升高，经药物治疗后中、西药两组与模型组相比均明显下降，采用蛋白免疫印迹法(Western Blot)检验食管组织，其中给药组的NLRP3和上述两因子的蛋白表达低于模型组，差异具有统计学意义；但应用旋覆代赭汤的中药组与应用奥美拉唑联合莫沙必利的西药组疗效相同。同样实验要求和受试条件下，采用实时荧光定量PCR技术检测各组食管组织内Toll样受体4(toll-like receptor 4，TLR4)、核转录因子(nuclear transcription factor κB，NF-κB)的基因表达情况，结果发现脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)激活的TLR4和NF-κB表达下降，表明本方主要通过下调炎症因子的表达以减轻炎症反应。快反应原癌基因 c-Fos可刺激迷走神经，表明本方通过提高c-Fos表达以激活CAP，发挥抗炎作用；另本方可降低促炎因子IL-1β、IL-6、IL-17、IL-18的表达水平，同时降低食管炎大鼠组织内线粒体膜质子转运蛋白UCP2的表达量，尽量避免其解偶联效应，稳定膜电位，降低细胞损伤和凋亡，进一步缓解炎症反应。经研究，方中各味中药的有效成分可靶点调控进而干预炎症反应，如旋覆花所含倍半萜类成分可激活 NF-κB通路，发挥抗炎作用[47]；肾状生赭石具有很好的抗炎和促凝血作用[48]；半夏生物碱可通过抑制前列腺素减轻炎症反应，类似于激素样作用；半夏多糖中的酸性部分可同时调节抑炎因子IL-4和干扰素表达[49-50]；人参多糖可直接抑制T细胞增殖[51]，协同大枣多糖减少TNF-α、IL-6等炎症因子的分泌[52]；甘草酮A可抑制NF-κB通路并激活核因子Nrf2通路，减轻溃疡性结肠炎小鼠的炎症表现[53]。

2.2 修复黏膜以防止病变从组织形态学水平出发，多项研究均表明旋覆代赭汤对食管、胃黏膜有较为明显的保护和修复损伤作用[54]，改善鳞状上皮细胞病变，减轻固有层水肿及糜烂、溃疡表现。另外，胃酸可激活胃蛋白酶，消化胃、肠道中的蛋白质，但胃酸过多会引发黏膜炎症及溃疡，旋覆代赭汤可减少胃酸分泌，代赭石中含有的Fe3+也会在胃酸中还原为二价铁，进一步中和胃酸，加之本方可提高胃动力，减少理、化双重因素对黏膜的伤害。旋覆花提取物可通过抗氧化、增加胃壁黏液等作用修复胃损伤，对于防治慢性胃炎、胃溃疡具有一定的临床意义[55]。半夏合甘草对胃黏膜保护具有协同作用，甘草所含异甘草素可降低胃内环氧化酶-2(cyclooxgenase-2，COX-2)水平，保护黏膜[56]。甘草酮A比例增高的特殊甘草提取物可以明显改善幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染的胃炎、胃癌上皮黏膜情况[57]，发现Hp感染需积极重视并规范治疗以根除，有助于黏膜修复，延缓病理发展，减少内膜细胞的病变、异常增生、癌变及腺体萎缩等。

2.3 多靶向抗肿瘤作用Barrett食管是食管腺癌常见的癌前病变。唐丽明等[58]研究发现，应用加味旋覆代赭汤可降低反流性食管炎大鼠癌基因CDX2和DLK1表达水平，抑制正常鳞状上皮肠化生，减少Barrett食管发生。张月林[59]于临床应用实例中总结发现，癌前病变患者多属中虚气逆证，常用旋覆代赭汤治疗，经动物实验进一步探究其作用机制，发现该方可能通过调控Caspase-3/Bcl-2/Bax通路激活凋亡，扭转食管上皮的异常增生。旋覆花中的化学成分总黄酮体可抑制人胃癌SGC细胞的增殖[60]，倍半萜内酯bigelovin通过使非受体酪氨酸激酶JAK2失活从而抑制转录与激活因子STAT3，促进人癌细胞的凋亡[61]；半夏生物碱、半夏多糖、有机酸等可抑制肿瘤发展，其中多糖可提高人体免疫力[63]，甘草苷联合肿瘤坏死因子凋亡诱导配体，参与细胞周期相关蛋白调控及凋亡自噬过程，靶向抑癌基因p53表达，抑制胃癌细胞的增殖与迁移[62，64]。石胆酸、甘草酮H可通过p38/JNK通路抑制肝癌细胞、食管癌细胞的增长[65-66]。另有研究表明，石胆酸可靶向降低COX2、iNOS、VEGF、IL-8等的表达水平，明显改善Hp引起的胃肠损伤，降低肿瘤的发生率；甘草酮C可通过激活内质网及抑制线粒体功能靶向调控热休克家族蛋白GRP78、凋亡相关蛋白CHOP、基质金属蛋白酶(matrix metalloprotein，MMP)、人白细胞抗原DR4等的表达，诱导食管癌细胞凋亡[67]；甘草次酸及其衍生物也有较强的抗肿瘤活性，可诱导肿瘤细胞凋亡[68]；人参皂苷、多糖类成分亦通过调控细胞生长、凋亡而抗肿瘤，且人参皂苷Rb1可减少细胞内药物外排量，Rg3可降低耐药性基因1(multidrug resistance gene 1，MDR1)的表达水平，延长药物作用时间，抑制肿瘤细胞耐药[51]。

2.4 调节平滑肌细胞舒缩以改善胃肠运动反流性食管炎的病因多为食管下端括约肌压力降低、食管廓清功能延迟、胃排空障碍和腹内压增高。赵强等[69]实验发现，旋覆代赭汤可提高大鼠胃泌素分泌水平，降低反流性食管炎大鼠血浆乙酰胆碱转移酶、一氧化氮合酶、腺苷酸活化蛋白激酶活性，保持相对正常量的ATP，以供肌肉收缩的能量代谢，进而提高食管下端括约肌压力，增强食管、胃窦部舒缩运动。另有研究发现，该方可以提高功能性消化不良大鼠的胃泌素、胃动素含量并降低生长抑素、血管活性肠肽水平，血管活性肠肽属脑肠肽的重要分泌物质，可抑制神经递质一氧化氮的合成，增强食管下端胃动力、括约肌功能[70-71]。旋覆代赭汤含药血清对大鼠胃不同部位体外平滑肌细胞均有收缩作用[72]，以胃窦部更明显，同课题组研究结果显示，本方可能通过IP3-Ca2+通路刺激平滑肌细胞收缩[73]。另该方可调节胃肠黏膜中5-羟色胺、5-羟色胺3水平，提高其受体5-HT4R表达，激活敏感的钙离子通道，促进食管平滑肌收缩[74-76]，且方中“呕家圣药”之生姜有很好的止呕作用，生姜及其提取单体6-姜烯酚、10-姜酚等可靶向抑制5-羟色胺3、5-羟色胺4受体以减少呕吐症状的发生[77]。

3 讨论

历代医家认为，旋覆代赭汤主治证的病机为中脾气虚、肝胃不和、气逆，久则痰湿、瘀阻、毒蕴而成[78]。就中药的性味、归经及功效而言[79]，君药旋覆花(金沸草)，性温味咸，降气可除痞硬，消“膈上痰如胶漆”；代赭石为臣药，性寒味苦，入心肝两经，气血并调，质重以“降虚逆”，可下气降痰、凉血解毒，配合君药止呕定逆；重用生姜配半夏入脾胃经，辛而散痞，和胃止呕，生姜亦能解半夏之毒；人参、大枣和甘草可补中益气，助除噫气，诸药共调中焦枢机，有健脾和胃、降逆止呕之功效，常应用于证属肝胃不和、脾胃气虚、气郁痰阻等胃食管反流病、慢性胃炎、功能性消化不良、胃癌等病症，通过减轻炎症反应、调节胃肠动力、镇吐[80]、抗肿瘤机制修复损伤，减缓病变进程。遵循古载“去滓再煎”法煮出的药液对胃肠黏膜刺激较少[81]，且通过成分检测分析发现，6-姜酚、人参皂苷Re、甘草苷等成分经去滓再煎法溶出后浓度均增加，对本方亦具有一定的实用价值。

旋覆代赭汤可通过调节NOD-NF-κB、NLRP3炎症小体、CAP、Nrf2等相关通路减轻炎症反应，减少胃酸分泌和Hp感染以保护黏膜，调节平滑肌细胞收缩以改善胃肠运动，并激活Caspase-3/Bcl-2/Bax通路以有效减少癌前病变。所含中药旋覆花、甘草、生赭石、人参等有效成分具有较强的抗肿瘤活性，临床常应用旋覆代赭汤配合放化疗治疗食管癌、胃癌等，改善患者生活质量。综上，脾胃虚弱、胃失和降所致反流性食管炎、慢性萎缩性胃炎、功能性消化不良等消化道疾病应用旋覆代赭汤加减治疗效果显著，且该复方可有效预防食管癌癌前病变的发生，辅助放化疗法减轻恶性消化道肿瘤患者痛苦。现有实验证明，中药及其有效组分有较强的抗肿瘤活性，但本方抗消化道肿瘤的疗效尚不明确。经网络药理学分析本方发现，其核心作用靶点包括STAT3、前列素内环氧化物合酶2、MMP-9、VEGFR、BCL-2等，富集KEGG通路有癌症通路、环磷酸腺苷通路、TNF通路、脂酰肌醇3-激酶/蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶信号通路等，与癌细胞的生长和凋亡关系密切[82]，期待更为深入的机制研究，为旋覆代赭汤抗消化道肿瘤提供理论依据，进一步拓宽经方的应用范围。