中医药治疗左旋多巴诱发异动症的研究进展*

秦正巍，王顺，白妍，李元

1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040； 2.黑龙江省中医药科学院，黑龙江 哈尔滨 150036

帕金森病是以中脑黑质多巴胺能神经元丢失，纹状体多巴胺含量明显减少为主要表现的神经退行性疾病[1-3]，病程长、进展缓慢、难以根治是本病的主要特点[4]。既往研究发现，左旋多巴替代疗法可以明显减轻帕金森患者的临床症状[5-6]，但长期服用左旋多巴会使80%的患者出现运动并发症[7]。异动症为运动并发症的常见类型，主要表现为舞蹈徐动症、肌张力障碍等症状，严重者会影响帕金森患者的生存质量[8-9]。目前，临床用于缓解异动症的常用药物如金刚烷胺[10-11]、氯氮平等，服用后易出现口干、便秘甚至粒细胞减少、麻痹性肠梗阻等不良反应[12-13]。探索可有效缓解异动症的方法为治疗帕金森病的研究热点之一。临床研究证明，中药能够多途径、多靶点改善帕金森病，减轻运动并发症，有效减少毒副作用，提高患者生活质量[14-17]。大量研究证实，针灸能够保护神经元、改善细胞凋亡、抵抗细胞自噬，与异动症的治疗息息相关[18-22]。现将中医药治疗异动症的研究进展综述如下。

1 异动症的发病机制

在中医理论中，根据异动症的临床表现及发生机制可将其归属于“颤证”。《黄帝内经》认为其病机核心是“精血衰耗，水不涵木……肝阳偏亢，内风时起”，精血亏虚，肾水不能濡养肝木，肝风内动而起本病。《赤水玄珠》载颤证“乃木火上盛……实为痰火，虚则肾虚。”《医宗必读》载：“然木即无虚……壮水之源，木赖以荣。”说明肾阴不足、虚火上炎而致本病。近年来，很多学者对异动症的病机进行了研究，如滕龙等[23]研究认为，帕金森病异动症是以肝肾亏损、脏腑功能失调为本，风、火、痰、瘀互结，蕴塞脑窍为标的多病因、多病机的本虚标实之证[24]。吴娜等[25]研究认为，本病多发生于中老年“天癸”竭时，肾精匮乏，上不养肝木，外不濡筋脉，水不涵木则阴虚阳元，筋脉失柔则现强直、拘挛、运动迟缓等症[26]。明康文等[27]研究认为，异动症属久病入络之证，病机为肝肾阴虚，虚风内动，病位在肝，与肾、脑等脏腑关系密切。陆艳等[28]研究认为，异动症为颤证日久之变证，因久病体虚合并药毒所伤，病机为阳虚风动，治则为温肾养肝、温阳熄风[29]。综上所述，异动症为本虚标实，标为痰、瘀、风、毒等致病因素，本为肝肾亏虚、气血不足。现代医学认为，异动症发病机制复杂且影响因素颇多。黑质多巴胺能神经元丢失导致其释放及存储多巴胺的能力下降，因外源性左旋多巴药物半衰期较短，对多巴胺受体形成波动性刺激，使异常的多巴胺能环路更加失衡，此过程可能是异动症发生的主要机制[30-31]。此外，还可能与左旋多巴的独特效应有关，左旋多巴对多巴胺受体D1、D3有很高的亲和力，研究表明，D1受体可促使异动症发生。另有研究表明，异动症的发生与额叶皮质血清素及纹状体血清素能神经元也有关[32-34]。当黑质纹状体神经元受损时，血清素能神经元无法将外源性的左旋多巴转换为正常的多巴胺生理模式，导致细胞外多巴胺浓度大幅变化，从而引起异动症发生。研究发现，D2受体基因多态性和异动症的发生也息息相关，说明遗传因素亦发挥着重要作用。另有研究表明，谷氨酸能、阿片类物质、5-羟色胺系统等非多巴胺能系统均与异动症有关[35-38]。综上所述，帕金森病异动症的发病机制尚未完全明确，需进一步研究。

2 异动症的分型及临床表现

异动症作为一种舞蹈样、手足徐动样或简单重复的不自主动作[39]，严重者会影响患者生活质量。异动症主要分为三种：剂峰异动症，占80%左右，多在血药浓度达到顶峰时出现；双相异动症，占20%，多发生于用药初期或末期；肌张力障碍，占30%左右，多在药物浓度达低谷时出现[40]。相关文献指出，以上3种类型主要累及躯干及四肢，眼球、呼吸肌异动等少见类型单独列为一类[41-44]。

3 中医药治疗异动症

3.1 中药治疗异动症中药根据疾病的不同病程、不同证型辨证施治，选择最佳治疗方案，这是西医无法比拟的，也是西医需借鉴与完善之处[45]。中药治疗异动症疗效显著，毒副作用小，药用靶点广泛，作用机制多样。中药治疗异动症的主要药理作用如下：抗胆碱能，但其抗帕金森病的具体有效成分尚未明确；多巴胺能受体激动剂；抗氧化，延缓帕金森病程；影响纹状体多巴胺系统，但明显区别于左旋多巴类制剂[46]。

3.1.1 肝肾阴虚证明康文等[27]在美多芭基础上联合加味大定风珠汤(生地黄、阿胶、五味子、麦冬、山茱萸等)作用于肝肾亏虚型帕金森病异动症患者，能够较好地改善异动症症状及持续时间，且无不良反应。郑太昌等[47]运用熄风定颤汤(龟板、醋鳖甲、天麻、赤芍、炒杜仲等)治疗肝肾阴虚型异动症，疗效显著。现代药理学研究证明，熄风定颤汤能够通过改善脑循环、保护神经元而减轻帕金森病异动症的病理损害，还可显著提高帕金森患者血尿酸及超氧化物歧化酶水平。叶青等[48]研究发现，滋肾平颤颗粒(熟地黄、枸杞子、全蝎、桑寄生、天麻等)可上调黑质纹状体多巴胺转运体及囊泡单胺转运体2的基因表达，从而缓解异动症。陈怀珍等[49]运用龟地苁星颗粒(龟板、熟地黄、鸡内金、肉苁蓉、白芍等)以平肝补肾、化痰通络治疗异动症，发现其可有效缓解异动症患者症状，缩短异动症的发生时间。滕龙等[23]研究发现，复方地黄方(熟地黄、石菖蒲、珍珠母、炒丹参、绿茶等)通过调控糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)信号通路，缓解GSK-3β蛋白，对于异动症有很好的治疗效果。梁建庆等[17]研究发现，服用复方地黄颗粒(熟地黄、白芍、钩藤、珍珠母、丹参等)后，异动症大鼠不自主运动(abnormal involuntary movement，AIM)评分显著降低，旋转圈数及剂峰旋转圈数减少，表明该方可改善帕金森病异动症模型大鼠的神经行为学表现，缓解异动症乃至帕金森病症状。刘洋等[50]在美多芭基础上合用首乌方(何首乌、鹿茸、川芎、天麻、钩藤等)治疗异动症模型大鼠，结果AIM评分降低，表明其机制可能与改善纹状体细胞异常的能量代谢状态有关。有学者以滋补肝肾通络解毒法得经验方熟地黄、枸杞子、桑寄生配蝎蚣胶囊(全蝎、蜈蚣)，研究发现，该方能够减轻异动症大鼠上肢及口面部异动症状，缩短异动行为持续时间[51-53]。

3.1.2 气血亏虚证黄宁静等[54]以止颤汤(黄芪、丹参、钩藤、知母、白芍、制大黄、升麻)治疗气阴两虚型异动症，服药28天后患者临床症状及日常活动得到有效改善。吴娜等[25]通过实验证实，天芪平颤颗粒(天麻、黄芪、熟地黄、白芍、当归等)能抑制GRK6蛋白表达的降低，抑制多巴胺受体的超敏作用，减少帕金森病异动症的发生。魏江磊等[55]以天芪平颤方(天麻、黄芪、熟地黄、白芍、僵蚕、制胆南星)益气活血、熄风通络，相较于单用抗帕金森病药物疗效显著。刘海顺[56]以美多巴联合八珍汤加减治疗气血两虚型异动症患者，治疗6个月，治疗组帕金森评分量表第Ⅳ部分并发症评分较对照组明显降低，此方对长期服用美多巴引发的异动症气血两虚证疗效显著。

3.1.3 痰瘀动风证陈炜等[57]研究认为，异动症病因为血瘀动风，以五虎追风散(蝉蜕、全蝎、天南星、天麻、僵蚕)化瘀散结、熄风解痉，可显著减少轻、中度异动症患者的发病时间。温占秋等[58]根据古有“治风不治痰，事倍功半”之言，在基础西药上加用化痰息风方(石菖蒲、全蝎、胆南星、天麻等)，对由长期服用多巴制剂及抗胆碱药物引发的症状波动疗效显著。

3.1.4 阳虚风动证陆艳等[28]研究发现，肉苁蓉、益智仁能预防、延缓和保护帕金森病中枢神经退行性病变[59-60]，以温肾养肝方(肉苁蓉、白芍、益智仁、怀山药、钩藤)固摄肾阳，兼顾五脏气血阴阳，入肝、脾、肾经，可有效改善异动症患者临床症状，但其作用机制仍需进一步明确。

3.2 针灸及康复治疗异动症针灸通过经络辨证，可根据患者具体情况将腧穴灵活配伍成方，主次分明，发挥腧穴的协同配合作用。针灸及康复疗法可有效改善异动症患者的临床症状，延缓疾病进展，同时减轻西药治疗产生的不良影响[61]。研究表明，针灸可以保护神经元，改善细胞凋亡，抵抗细胞自噬，通过减少基础神经节内的神经化学失衡，减轻左旋多巴用量，改善患者的运动波动[62]。

沈力等[63]将38例帕金森病口服左旋多巴出现异动症的患者随机分为治疗组和对照组，两组均正常口服左旋多巴，治疗组运用武连仲教授“五心穴”法[64]：主穴取上星透百会、四神聪、风池、水沟、涌泉等，气血两虚配合谷、曲池、血海、足三里、太冲、廉泉，肝肾不足配肝俞、肾俞、阳陵泉、三阴交、太冲、复溜，痰热动风配外关、合谷、丰隆、阳陵泉、太冲，瘀血内阻配郄门、阴郄、丰隆、委中，肾阳虚衰配曲池、合谷、太冲、太溪、复溜、命门、肾俞，每日1次针灸；对照组给予多巴胺激动剂对症治疗。结果显示，治疗组愈显率高达85%，对照组为60%。Frazzitta等[65]对10名长期使用左旋多巴出现异动症症状的帕金森患者进行强化康复训练4周，主要包括肌肉伸展运动、改善平衡、步态练习等，结束后随访6个月，结果表明，康复训练能改善异动症患者运动障碍，延缓帕金森病进展。

4 问题与展望

研究显示，异动症的发病率在帕金森病经左旋多巴治疗5年后约为40%，治疗10年以上，其发病率约60%[66]，严重影响患者生活质量，且治疗成本高昂，故而其预治至关重要[67]。帕金森病为世界卫生组织确定的疑难疾病之一，异动症的发生为患者生活带来极大痛苦。而中医药治疗异动症临床疗效显著，尤其在降低左旋多巴的不良反应方面。目前，研究仍存在一些问题：异动症发病机制复杂，但现有研究多侧重于突触前机制、突触后可塑性变化、γ-氨基丁酸(γ-amino-butylic acid，GABA)能神经元和谷氨酸能神经元[68-70]、非多巴胺能调节因子等方面，具体机制仍不甚清楚，需进一步加强研究，为左旋多巴诱发异动症的研究提供新靶点；相关研究尚处于起步阶段，缺乏深度，专方专药较少，需进一步加强大样本、多中心的临床试验研究；针灸作为一种安全、无不良反应的治疗手段，对帕金森疗效显著[71]，但在穴位选取及手法操作方面缺乏量化和标准化；患者对于中医药治疗异动症的认识存在局限性，需加强宣传，让患者更多地了解中医药治疗异动症的新进展。因此，进一步制定中医药治疗异动症统一的疗效评定标准，继续开展大样本、高质量的临床试验可作为今后的研究方向。