药食同源类中药防治阿尔茨海默病研究进展*

姜雨桐，赵垠旭，姜昊轩，马进，乔铁

1.辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110032； 2.辽宁中医药大学附属第二医院，辽宁 沈阳 110032

阿尔茨海默病(alzheimer′disease，AD)，又称老年性痴呆，是一种隐匿性中枢神经系统退行性疾病，多表现为持续性认知功能下降、行为障碍，甚至丧失自理能力等，多发于65岁以上的高龄者，且年龄每增加10岁，患病率增加一倍[1]。该病对高龄患者身心健康和生活质量造成极大影响，临床治疗和日常护理给社会和家庭带来巨大的经济及心理负担。近年来，中医学对AD的病因病机研究不断深入，注重辨证诊治、整体调节和多因素协同作用。本文综述了药食同源类中药防治AD的研究进展。

1 AD的病因病机

中医学将AD归属于“痴呆”“健忘”“呆病”等范畴。明代张景岳在《景岳全书·痴呆癫狂》中阐述“痴呆”表现为：“言辞颠倒，举动不经，或多汗，或善愁，其证则千奇万怪，无所不至……但察其形体强壮，饮食不减，别无虚脱等证。”AD病位在脑，五脏相系。病性属本虚标实，本虚为五脏虚损，主要为肾虚；标实为气滞痰瘀等。

“肝藏血，血舍魂……脾藏营，营舍意……心藏脉，脉舍神……肺藏气，气舍魄……肾藏精，精舍志。”说明五脏与人的思维情志相互影响。《本草备要·辛夷》提出：“人之记性，皆在脑中。小儿善忘者，脑未满也；老人健忘者，脑渐空也。”肾为先天之本，肾主骨生髓藏精，向上充养脑髓。李时珍曾提到：“肾精衰败，则脑髓不通，精神思维活动失敏捷”，老年人肾精亏损，髓海失养则脑功能逐渐退化。脾主运化，脾胃为后天之本、气血生化之源。高龄者脾胃功能退化，脾气运化失司，精血匮乏，肾精亏损，髓海空虚，发为痴呆；气血不能上充血脉，心失所养，心藏神不利，发为痴呆。陈无择《三因极一病证方论·健忘论治》载：“今脾受病，则意舍不清，心神不宁，使人健忘，尽心力思量不来者，是也。”肺通调水道失常，津液成痰；脾虚清阳不升，痰浊阻窍，可发为痴呆。陈士铎《辨证录》提到：“痰积于胸中，盘踞于心外，使神明不清而成呆病矣。”肝主疏泄调畅气机，肝失疏泄则气滞血瘀阻窍，也可发为痴呆。

2 药食同源含义

药食同源起源于人民生活智慧，食物即药物，“药食两用”发挥预防治疗和日常保健的医养功能等[2]。《黄帝内经太素》云：“空腹食之为食物，患者食之为药物”，体现“药食同源”的理念。夏商周时期，药食同源理论逐步形成，《神农本草经》为药食同源奠定了理论基础。唐代苏敬等的《新修本草》、孙思邈的《千金要方》、李时珍的《本草纲目》以及近代许多中医药著作所载的药膳方等，逐步推动了药食同源理论走向成熟[3]。我国制定并发布《既是食品又是药品的物品名单》(市场称为药食同源名单)，对药食两用的药物进行规范。近年来，药食同源中药的抗衰老活性被社会熟知[4]。大量研究发现，药食同源类中药在防治AD中发挥重要作用。

3 药食同源类中药及其有效成分在AD中的作用

3.1 清热药马齿苋的生物碱成分马齿苋酰胺E(37)能缓解三氯化铝所致AD小鼠的氧化应激水平和神经毒性[5]。WANG P P等[6]发现，马齿苋酰胺E(37)能有效抑制D-半乳糖和亚硝酸钠造模小鼠的神经细胞凋亡，增强小鼠的思维认知能力。勾洵等[7]对β-淀粉样蛋白 (amyloidβ-protein，Aβ)25-35所致AD小鼠进行研究发现，马齿苋总黄酮可以通过调节小鼠海马胆碱能系统，改善cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein，CREB)信号通路，达到防治AD的作用。

葛根提取物葛根素对神经系统有保护作用。姚莹等[8]研究发现，葛根素可以增加糖原合成酶3β-Ser9表达，降低糖原合成酶3β水平，进而减少Aβ诱导SH-SY5Y细胞的Tau蛋白磷酸化含量。梅峥嵘等[9]发现，葛根素激活双转基因小鼠的糖原合成酶3β信号通路，缓解Aβ寡聚和Tau蛋白磷酸化，进一步改善小鼠的学习记忆障碍。

栀子具有开窍益智的功效。张锐等[10]发现，栀子可调控胆碱酯酶和碳酸酐酶2等关键靶点，影响转录因子活性，调控AD和丝裂原活化蛋白激酶等多条代谢通路，发挥其抗AD的作用。栀子苷能够调控ERK1/2-Nrf2信号通路上相关因子的蛋白表达，发挥保护AD大鼠神经的作用[11]。除此之外，25～100 mg·kg-1栀子提取物GJ-4可有效改善东莨菪碱所致AD小鼠的记忆障碍[12]。

3.2 温里药肉桂可改善AD模型鼠的学习障碍，可能是通过抗氧化能力而发挥作用。研究表明，口服肉桂粉能显著抑制AD小鼠海马p21rac的活性，减轻氧化应激能力，抑制神经细胞凋亡，减轻Aβ沉积[13]。另外，肉桂醛可维持正常线粒体动态并促进其活性，抑制Aβ寡聚，减少毒性，减轻神经损伤[14]。

高良姜水提物和乙醇提取物可以激活记忆障碍小鼠的中枢神经胆碱能系统，增强抗氧化损伤能力[15]；高良姜素可提高AD小鼠脑内抗氧化物酶活性，减少自由基的产生[16]，也可通过抑制Aβ产生的关键酶BACE1抑制Aβ蛋白基因表达，降低Aβ水平[17]。

花椒主要提取物羟基-α-山椒通过激活胆碱能系统，调控CREB/脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)信号通路，提高小鼠的学习记忆能力[18]。花椒多酚类化合物总提取物能增强衰老模型小鼠的抗氧化和清除氧自由基能力[19]。

3.3 收涩药山茱萸临床应用广泛，其化学成分为多糖类和环烯醚萜苷，具有防治AD的作用。多糖类可调控AD大鼠海马区PS1基因和糖原合成酶3β蛋白的表达，降低Tau蛋白磷酸化含量[20-21]；也可刺激海马区BDNF和酪氨酸蛋白激酶受体B(tyrosine kinase receptor b，Trk B)表达，改善突触功能可塑性[22]。环烯醚萜苷可减少三转基因小鼠脑内Aβ神经毒性和Tau蛋白磷酸化[23]，增加相关突触蛋白synapsin-1表达，促进突触形成和神经递质传递[24]。

覆盆子具有益肾固精的作用，其乙酸乙酯部位能够显著增强自然衰老小鼠的学习记忆能力，其次是氯仿部位，最后为全药部位。三个有效部位皆可影响老年大鼠脑内胆碱能功能，减少自由基损伤[25]。刘敏等[26]研究发现，覆盆子黄酮通过调控PI3K/AKT信号通路，减弱促凋亡蛋白胱氨酸蛋白 酶-1(cysteine-aspartic proteases-1，caspase-1)和Bax活性，激活抗凋亡蛋白Bcl-2表达，发挥抗AD的作用。

3.4 安神药灵芝中的三萜类化合物、灵芝多糖及灵芝制剂等均有防治AD的作用。三萜类化合物能提高AD大鼠脑内乙酰胆碱含量，减少大鼠海马神经凋亡[27]；灵芝多糖可提高AD大鼠海马内降低的突触素/突触[28]，改善Aβ诱导的神经元凋亡[29]；灵芝制剂可降解AD小鼠脑内老年斑和神经元纤缠，保护神经元细胞[30]。

酸枣仁皂苷可调节AD大鼠脑内5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、金属硫蛋白(metallothionein，MT)等的浓度，延缓Tau过度磷酸化[31]；亦可降低三转模型小鼠的Aβ聚集和Tau蛋白磷酸化，抑制海马神经元凋亡，达到改善记忆认知的目的[32]。

3.5 活血化瘀药桃仁是蔷薇科植物桃的干燥种子，具有活血祛瘀之效，其乙醇提取物可以显著增强三氯化铝所致痴呆小鼠脑组织中的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)活力，降低丙二醛(malondialdehyde，MDA)含量，改善痴呆症状[33]。

西红花苷是中药西红花中的生物成分。研究表明，西红花苷对Aβ25-35诱导AD大鼠的学习记忆障碍有缓解作用，表现在促进海马长时程增强和记忆蛋白GAP-43的活性[34]，通过激活BDNF/TrkB信号通路和相关因子表达，提高学习记忆相关蛋白PSD-95的表达[35]。

姜黄以根茎入药，辛温行散，祛瘀作用较强。姜黄素是姜黄从属植物中提取的酚性色素，具有改善AD的记忆认知作用，主要通过抗神经炎症和免疫调节，促进神经细胞的维持、增殖和分化，恢复以及保护神经元等发挥作用[36]。

3.6 补虚药桑椹具有宁心安神，延缓衰老之功效。研究表明，桑椹提取物能够消除APP/PSI小鼠脑皮层中的Aβ沉积，抑制神经元丢失，同时激活抗感染细胞因子活性，抑制促炎细胞因子活性，释放炎症应激反应，改善小鼠的学习记忆能力[37]。

山药作为补气类中药，其多糖类成分能提高AD模型小鼠的抗氧化能力[38]。刘改枝等[39]研究发现，山药活性成分可以作用于6个AD关键靶点，调控神经活性配伍-受体相互作用和长寿调节途径等多条信号途径，为山药防治AD提供理论依据。

枸杞子可抗衰老和保护神经，研究显示，枸杞子可以作用于41个AD关键靶点，生物过程与抗衰老和氧化应激有关[40]。董雨等[41]研究发现，枸杞子多糖能够降低海马区的炎症反应物质caspase-1及白细胞介素(interleukin，IL)-1β等的含量，达到增强学习记忆的功能。

沙棘果富含酚类化合物和多糖等生物活性成分，研究表明，沙棘提取物能够抑制脑内炎症因子活性减轻海马损伤[42]。王伟铧等[43]发现，沙棘果酚提取物能够抑制小鼠海马神经元凋亡，调控胆碱能系统相关因子活性，发挥抗AD的作用。沙棘油能上调脑源性神经因子表达，修复并促进神经元再生，预防高脂人群AD的发生[44]。

益智仁具有固肾缩尿、温脾止泻的作用，其提取物能够降低脂多糖诱导的神经毒性小鼠海马和大脑皮质区域的炎症因子表达、Aβ沉积和Tau蛋白磷酸化，恢复神经毒性的损伤[45]。益智仁的生物活性成分具有良好的拮抗AD的作用，其中，原儿茶酸能够抑制Aβ诱导小鼠的氧化应激和炎症反应[46]，胡萝卜甾醇棕榈酸酯能预防Aβ诱导的海马神经损伤，恢复海马突触素表达[47]。

研究发现，当归有效成分有防治AD的作用[48]，王虎平等[49]指出，当归多糖能够升高AD 大鼠胆碱乙酰转移酶(choline acetyltransferase，ChAT)、SOD活性，降低乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)、MDA水平，且剂量越大效果越明显。阿魏酸是当归提取物中酚类化合物，能够穿过血脑屏障进入海马，发挥抗AD的作用，主要表现在抗氧化、抗感染症反应、激活神经营养因子等方面[50]。李云莹等[51]研究当归含药血清对PC12细胞的保护作用发现，当归含药血清可提高细胞活力，增强自由基清除剂水平，加强细胞抗氧化能力，表明其可以通过调控miR-129发挥作用。

肉苁蓉具有补肾阳、益精血的功效，其生物活性成分可以发挥防治AD 的作用。YANG J H等[52]将AD双转基因小鼠进行分组，采用筑巢测试、Morris水迷宫测试和降压测试等发现，肉苁蓉苯乙醇苷可以减弱AD小鼠学习记忆障碍，研究表明，苯乙醇苷是肉苁蓉抗AD活性的有效成分。另有研究表明，肉苁蓉多糖具有提高AD大鼠脑组织抗氧化能力，加速清除氧自由基；也可以影响海马Bcl-2和Caspase-3表达，抑制海马神经凋亡，提高大鼠的认知能力[53]。王璐等[54]发现，25～50 mg·kg-1·d-1剂量的肉苁蓉总苷可影响AD大鼠SYD蛋白、SOD、GSH-Px等活性的表达，减少氧自由基损伤，提高突触可塑性，增加CA1区锥体细胞数量，改善大鼠的学习记忆能力。

黄芪为常用药食两用药物，其皂苷和多糖等成分可防治AD。李俊娇等[55]用黄芪提取物干预AD大鼠发现，黄芪提取物可以降低海马中基质金属蛋白酶-9含量，增加紧密连接蛋白含量，保护海马血脑屏障，从而改善大鼠的行为能力。黄芪多糖可增强APP/PS1小鼠神经元自噬活性，降低Aβ阳性表达，发挥抗细胞凋亡的作用，增强小鼠的空间学习能力[56]。黄芪甲苷呈剂量依赖性地改善小鼠的认知障碍，可抑制神经炎症因子活性，减缓小胶质细胞活性，保护神经元不受损伤[57]。

黄精具有“补诸虚，填精髓”之功效。成威等[58]研究发现，黄精多糖可增强双转基因小鼠的突触重塑性，提高神经递质信息传递能力，且表现出剂量依赖性；也可以改善海马CA1区的线粒体结构和功能，改善小鼠痴呆症状[59]。黄精水煎剂通过增高AD大鼠大脑皮质和海马α7nAChR表达来改善大鼠的空间学习能力，且剂量越大效果越显著[60]。另有研究发现，15 g·kg-1·d-1的黄精水煎剂可降低痴呆大鼠海马Thr231位点P-Tau表达，改善神经元损伤[61]。近年来，大量研究表明，黄精丸和二精丸具有拮抗AD的作用，且两方的组成均是药食同源中药。

人参可“补五脏，安精神，轻身延年”。现代药理研究发现，人参有效成分有防治AD的作用。例如，人参总皂苷可降低钙离子表达，抑制Aβ25-35造成的神经损伤，且呈一定剂量依赖性[62]；人参Rg1可增强突触可塑性，调节突触素活性，减少Aβ沉积，调节线粒体蛋白，影响胆碱能系统，调节氧化状态和炎症反应等[63]。人参Rb1可抑制Aβ神经毒性和Tau蛋白过度磷酸化，抗细胞凋亡，增强AD动物模型的促智作用[64]。人参糖蛋白可发挥神经细胞保护作用，抑制Aβ诱导的SY-HY5Y细胞凋亡[65]。

3.7 其他类中药白果属化痰止咳平喘药，余圆圆等[66]研究发现，微波炮制熟白果能改善脑内氧化水平，减少脑组织自由基损害，提高机体抗氧化能力，使Na+/K+ATPase活力升高，激活老年痴呆鼠的脑能量代谢，改善老年痴呆小鼠的记忆认知能力。

桑叶属解表药，1-脱氧野尻霉素是桑叶中分离出的一种多羟基生物碱，是桑叶主要的生物碱成分。高剂量1-脱氧野尻霉素可使脑组织炎症因子水平降低，修饰海马神经元的微环境，减少小胶质细胞数量，增强海马区BDNF/TrkB信号通路蛋白表达，并通过抑制β-分泌酶-BACE-1的表达，改善海马区Aβ沉积，说明1-脱氧野尻霉素可改善AD患者大脑的病理改变[67]。

木瓜属祛风湿药，JUNG M H等[68]研究光皮木瓜乙醇提取物的神经保护和抗老年痴呆作用发现，其质量浓度为0.1～10 mg·L-1时，通过抑制活性氧水平来抑制钙离子的增加，可改善细胞凋亡；在质量浓度为50 mg·kg-1时，可有效抑制胆碱酯酶活性。结果表明，光皮木瓜通过防止Aβ诱导的神经毒性来防治老年痴呆。

火麻仁属泻下药，具有延缓衰老，改善学习记忆的功能[69]。研究发现，火麻仁不同提取物能明显改善AD小鼠的学习记忆障碍，增强神经中枢抗氧化活力，抑制AchE活性，降低Aβ1-40含量，减轻脑组织损伤。其中，火麻仁乙酸乙酯提取物的效果最突出[70]。

天麻属平肝熄风药，从中分离出的天麻素广泛应用于防治老年痴呆。其抗氧化作用较强，可增加SOD活性[71]；提高细胞存活率，降低炎症水平[72]；抑制小鼠脑内Aβ纤维斑块形成，提高思维认知能力[73]。

茯苓属利水渗湿药，茯苓及其化学成分可降低东莨菪碱所致记忆障碍小鼠大脑内乙酰胆碱酯酶活性，改善小鼠学习记忆能力，可能与其健脾宁心功效有关[74]。

4 结语

近年来，AD成为损害老年人健康的重大疾病之一，研发高效且安全性高的治疗药物至关重要。总结发现，药食同源类中药在防治AD中主要发挥延缓衰老、抗感染症反应和降低氧化应激反应能力的作用，能从多途径、多靶点有效缓解Aβ沉积、Tau蛋白磷酸化、细胞凋亡等，进而改善思维认知能力。目前，针对单味药食同源类中药防治AD的研究较少，且多在组方研究中出现。药食同源类中药已广泛应用于老年痴呆等慢性疾病的防治中，许多研究者采用多种组学技术和系统生物学方法，挖掘新的作用靶点，明确其作用机理，逐步研发防治AD的新药。此外，药食同源类中药在AD中的临床疗效研究相对匮乏，应将中药理论与临床实践相结合，丰富中药治疗AD的科学内涵，发挥传统中药的优势，为治疗AD开辟新的途径。