2岁男孩反复鼻衄伴凝血功能异常

2022-11-15李佳倬田鑫廖楚舒贺湘玲朱呈光

中国当代儿科杂志 2022年7期

李佳倬田鑫廖楚舒贺湘玲朱呈光

（1.湖南师范大学附属第一医院/湖南省人民医院儿童医学中心血液肿瘤科，湖南长沙 410005；2.湖南师范大学附属第一医院/湖南省人民医院输血科，湖南长沙 410005）

1 病例介绍

患儿，男，2岁5个月，因鼻衄10 d，发现凝血功能异常2 d 入院。10 d 前患儿无明显诱因出现双侧鼻腔出血，量约10 mL/次，2～3 次/d，需压迫较长时间止血，伴黄色水样便，量约50 mL/次，3次/d，无血便、血尿，无发热、咳嗽等不适。2 d前就诊当地医院查凝血功能提示活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）延长，因诊断不明，遂转诊于我院儿童血液科进一步诊治。

既往史、个人史及家族史：患儿1年前有短暂鼻衄病史，否认外伤、输血史，否认药物过敏史，预防接种史不详。第1 胎第1 产，因“胎位不正”足月剖宫产出生，出生时无异常，生长发育正常。母亲有轻度α‐地中海贫血，父亲身体健康，家族成员无结缔组织病史及遗传病史。

入院体检：体温36.3℃，脉搏122 次/min，呼吸24 次/min，血压101/69 mm Hg，体重14.5 kg。神志清楚，全身皮肤黏膜未见出血点，浅表淋巴结无肿大。鼻无畸形，鼻中隔无偏曲，双侧鼻腔可见暗红色血痂，未见明显出血及渗血。口唇、口腔黏膜、甲床尚红润，咽充血，无疱疹，扁桃体Ⅰ°肿大，无脓性分泌物。双肺呼吸音清，未闻及啰音及胸膜摩擦音。心率122 次/min，律齐，心音有力，无心包摩擦音。腹平软，肝脾肋下未及，肠鸣音4～6次/min。病理征阴性。

辅助检查：血常规+网织红细胞计数示血红蛋白99 g/L（参考值：113～151 g/L），平均红细胞体积65.6 fL（参考值：82.6～99.1 fL），平均红细胞血红蛋白含量19.8 pg（参考值：26.9～33.3 pg），平均红细胞血红蛋白浓度303 g/L（参考值：322～362 g/L），血小板382×109/L （参考值：101×109/L～320×109/L），网织红细胞绝对值计数97.1×109/L（参考值：24×109/L～84×109/L），网织红细胞百分率1.95%（参考值：0.5%～1.5%）；凝血功能示PT 17 s（参考值：9.0～12.5 s），APTT 66.5 s（参考值：25～34 s），凝血酶时间正常；维生素B121 276 pg/mL（参考值：187～883 pg/mL）；狼疮抗体示抗核抗体阳性（核仁型1∶100），抗双链DNA抗体（IgG型）259.24 IU/mL（参考值：0～100 IU/mL），抗核小体抗体弱阳性，抗CENPB 抗体弱阳性；抗磷脂抗体示抗心磷脂抗体IgG 弱阳性，抗β2 糖蛋白抗体102.80 RU/mL（参考值：0～20 RU/mL）；淋巴细胞检测示淋巴细胞计数4 251/μL（参考值：1 530～3 700/μL），总T 淋巴细胞计数2 753/μL（参考值：723～2 737/μL），辅助性/诱导性T 细胞计数1 788/μL（参考值：404～1 612/μL），B淋巴细胞计数960/μL（参考值：80～316/μL）；免疫全套示补体C3 0.73 g/L（参考值：0.9～1.8 g/L），补体C4、免疫球蛋白正常；大小便常规、心肌酶、肝功能、肾功能、电解质、血糖、血脂、血清铁蛋白、叶酸均正常；轮状病毒、诺如病毒、呼吸道病毒7项、细小病毒、EB 病毒DNA、巨细胞病毒DNA、腺病毒DNA、TORCH、输血前检查、血小板抗体、Coombs'试验均阴性；地中海基因结果：SEA杂合缺失的α‐地中海贫血（基因型：αα βN/βN）。

2 诊断思维

患儿主因出现反复鼻衄就诊，伴凝血功能异常，考虑出血性疾病。出血性疾病主要分3 大类：毛细血管/血小板异常出血型、凝血因子异常出血型、混合出血型（以弥散性血管内凝血为代表）。本例患儿血小板计数正常，APTT明显延长，PT稍延长，因此主要考虑凝血因子异常所致的出血。

APTT 是内源性凝血因子缺乏最可靠的筛选试验，内源性凝血因子主要参与者有：因子Ⅻ（factor Ⅻ，FⅫ）、因子Ⅺ（factor Ⅺ，FⅪ）、因子Ⅸ（factor Ⅸ，FⅨ）、因子Ⅹ（factor Ⅹ，FⅩ）、因子Ⅷ（factor Ⅷ，F Ⅷ）、因子Ⅴ（factor Ⅴ，FⅤ）、因子Ⅱ（factor Ⅱ，FⅡ）、因子Ⅰ（factorⅠ，FⅠ）。这些因子异常及体内存在抗凝物质可以导致APTT 延长，APTT 延长是由于内源性凝血因子缺乏还是体内存在抗凝物质则可以通过APTT纠正试验来明确。如果在APTT纠正试验中，患儿血浆APTT可以被正常血浆纠正，则提示内源性凝血因子缺乏，进一步做相关因子活性测定。常见的先天性因子缺陷疾病是血友病（缺乏FⅧ/FⅨ），测定凝血因子可发现FⅧ或FⅨ活性降低，基因检测能确诊本病，也能发现轻症患者或致病基因携带者。如果在APTT 纠正试验中，患儿血浆APTT不可以被正常血浆纠正，则提示体内存在抗凝物质或凝血因子抑制物；如果APTT 即刻能被纠正，但水浴2 h不能被纠正，提示存在特殊因子的抑制物，有出血表现者常存在FⅧ/FⅨ抑制物，仅轻度出血或无出血表现者可能存在低滴度FⅧ或FⅫ、FⅪ抑制物，进一步行相关因子抑制物检测明确。如果APTT即刻不能被纠正，则提示存在狼疮抗凝物质（lupus anticoagulant，LA），但LA患者很少有出血现象，如患者有出血则常常合并血小板减少或低凝血酶原血症，该患儿血小板计数正常，需要进一步明确是否合并低凝血酶原血症［1-2］。

本例患儿有出血症状，凝血功能异常，以APTT 明显延长为主，且抗核抗体阳性，抗双链DNA 抗体（IgG 型）阳性，抗核小体抗体弱阳性，抗CENPB 抗体弱阳性，抗心磷脂抗体IgG 弱阳性，抗β2 糖蛋白抗体阳性，提示狼疮抗体及抗磷脂抗体部分抗体阳性，但患儿无系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）相关的临床表现，不支持SLE诊断。综合以上分析患儿需进一步完善APTT纠正试验、凝血因子活性测定、凝血因子稀释试验、LA检测等检查明确诊断。

3 进一步检查

APTT 纠正试验：APTT（正常血浆）29.4 s，APTT（正常血浆水浴2 h）30.3 s，APTT（患儿血浆） 65.3 s，APTT （患儿血浆水浴2 h） 72.9 s，APTT 1∶1纠正（即刻）61.2 s（不纠正），APTT 1∶1 纠正（水浴2 h）69.0 s（不纠正）。凝血因子活性：FⅧ1.8%（参考值：70%～150%），FⅨ0.6%（参考值：70%～120%），FⅪ2.4%（参考值：70%～120%），FⅡ11.8%（参考值：70%～120%），FⅫ2.3%（参考值：70%～150%），FⅩ、FⅤ、FⅦ活性正常。稀释后凝血因子活性：FⅧ77.1%，FⅨ73.1%，FⅪ132.8%，FⅡ30.2%，FⅫ87.2%。LA检测：筛选时间84.90 s（参考值：31～44 s），确认时间47.80 s（参考值：30～38 s），筛选时间/确认时间1.78（参考值：0.8～1.2）。

以上结果提示：（1）患儿APTT 纠正试验不能被纠正，且为即刻不能被纠正，提示存在LA；（2）患儿LA 检测提示阳性；（3）患儿多种凝血因子（FⅡ、FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ）活性降低，但经过稀释试验后仅有FⅡ活性仍明显低于正常水平，考虑FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ这4个因子是内源性凝血因子，检测方法依赖磷脂，所以可以被LA 干扰，稀释试验可排除干扰测得患儿真实的因子活性，因此结果显示患儿仅存在FⅡ活性减低。

4 诊断及依据

诊断：低凝血酶原血症-狼疮抗凝物综合征（hypoprothrombinemia‐lupus anticoagulant syndrome，HLAS）。依据：（1）有反复鼻衄病史；（2）APTT及PT延长，凝血酶时间和血小板正常；（3）APTT纠正试验提示即刻不能纠正；（4）LA 检测阳性；（5）凝血因子（FⅡ、FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ）活性降低，但经稀释实验后仅FⅡ活性降低，并除外血友病、获得性血友病等疾病。

5 临床经过

入院后予甲泼尼龙［2 mg/(kg·d)×4 d］、丙种球蛋白（共1 g/kg）、维生素K1治疗，患儿未再出现出血症状，复查凝血功能、FⅡ活性及LA 示PT 10.8 s，APTT 54.2 s；FⅡ33.1%；LA 检测：筛选时间65.20 s，确认时间36.40 s，筛选时间/确认时间1.79，提示患儿APTT 有所缩短、PT 正常、FⅡ活性升高、LA仍为阳性。患儿住院5 d出院，改口服泼尼松［2 mg/(kg·d)×7 d］，1 周后门诊随诊，复查FⅡ活性及LA示FⅡ87.2%，恢复正常；LA检测：筛选时间74.10 s，确认时间34.70 s，筛选时间/确认时间2.14。出院后随访至今已6个月，未再出现鼻衄，无反复发热、皮肤红斑、口腔或鼻咽部溃疡、关节肿痛、畏光等SLE的临床表现。

6 讨论

HLAS 较为罕见，通过实验室检查发现LA 阳性伴FⅡ活性低，经稀释后不能恢复。临床上表现为不同程度的出血症状，以皮肤、鼻腔、牙龈等小出血多见［3］，少见的有肾上腺出血［4］、便血、蛛网膜下腔出血［5］、无法控制的肺出血［6］。当FⅡ活性低于10%，会出现出血症状［7］。HLAS 最先由Rapaport等［8］在1960年全球首次报道，患者为1例SLE并发严重出血的女性。我国最先由华宝来等［9］于2010 年报道1 例间断牙龈出血伴鼻衄的女性。前者发现APTT 延长，凝血酶原活性减低；后者APTT、PT、出血时间延长，APTT 试验不能纠正，凝血酶原活性降低伴LA 阳性。1983 年Bajaj 等［10］首次在HLAS 患者血液中分离出抗凝血酶原抗体，该抗体与凝血酶原结合，加速凝血酶原体内消耗性的减少，出现出血症状。

HLAS发病主要是因产生抗凝血酶原抗体，这种抗体与其他抗凝血因子不同，不能直接灭活凝血酶原，而是与其结合后，加速其在体内的代谢，从而使其水平降低，LA 阳性患者出现凝血酶原抗体的概率较高。LA 是抗磷脂抗体中的一员，其靶位点主要有凝血酶原、β2糖蛋白Ⅰ等20余种，在体外和凝血因子竞争性的结合磷脂来抑制凝血反应，因而所有磷脂依赖性凝血试验均可延长，如APTT、PT、蝰蛇毒凝血时间，其中以APTT 最为敏感，绝大多数患者APTT延长，可同时有血浆凝固时间及PT延长，而凝血酶时间延长则较少见。

HLAS 病因多见于感染和SLE。前者一般有感染相关病史，控制感染为主，多数自行好转；后者需要使用激素，必要时加用丙种球蛋白、免疫抑制剂等，有可能复发或无效。在儿童中，最常见的病因是感染性疾病，其次是自身免疫性疾病（如SLE）；最常见的病毒感染有腺病毒、巨细胞病毒、水痘和爱波斯坦-巴尔病毒［11］。

HLAS目前无统一治疗方法，无出血或出血程度轻者，多以观察为主，辅以维生素K1、丙种球蛋白；突发严重出血危及生命时，需要使用激素、免疫调节剂、血浆置换等。维生素K1作为辅助因子参与肝脏合成FⅡ，可促进凝血酶原前体转变为凝血酶原，纠正低凝血酶原血症。研究［12］报道，急性低凝血酶原血症患者在使用肾上腺皮质类固醇治疗后，凝血酶原水平迅速提高，这可能和单核吞噬系统在清除抗原-抗体复合物的功能活性有关。

本例患儿有反复鼻衄，凝血功能示APTT明显延长及PT稍延长，血小板计数正常，APTT纠正试验为即刻不能被纠正，LA阳性，因LA阳性可干扰磷脂依赖性的凝血因子活性，需要进行不同稀释度检测排除干扰，经稀释后仅FⅡ活性降低，证实患儿确实存在FⅡ缺乏，LA 阳性伴凝血酶原活性减低，故诊断为HLAS；患儿同时伴有腹泻，有消化道感染症状，病原学检查虽未见异常，仍考虑感染诱发可能性大。虽患儿狼疮抗体多项检测均阳性，但患儿为男性幼儿，无SLE临床表现，随访也未出现SLE的临床表现，暂不支持SLE诱发可能，因此患儿是否合并有结缔组织病仍需要进一步随诊观察。该患儿经给予维生素K1、丙种球蛋白、激素治疗后，症状迅速改善，随访至今未再出现出血症状，FⅡ活性恢复正常，但LA仍为阳性，这也可能是该患儿经治疗后抗凝血酶原抗体清除，使凝血酶原恢复正常，遂未再出现出血症状。