多模态超声在乳腺癌精准诊断中研究进展

李 玥， 曹军英

北部战区总医院 超声科，辽宁 沈阳110016

近年来，女性乳腺癌的发病率有逐年增高的趋势。 2020 年全球癌症统计数据报道，在女性中，乳腺癌患者数约占癌症患者总数的1/4，约占癌症死亡患者总数的1/6[1]。 在多种乳腺癌影像诊断方法中，超声仍是较为常用且经济便捷的检查方法之一。 乳腺癌超声精准诊断在辅助临床选择治疗方案及判断患者预后情况等方面具有重要意义。 多模态超声影像技术包括二维超声、彩色多普勒血流成像、超声造影(contrastenhanced ultrasound，CEUS)、超声弹性成像(ultrasound elastography，UE)、三维超声、自动乳腺全容积扫描(automated breast volume scanner，ABVS)等，超声影像组学、人工智能(artificial intelligence，AI)等新技术发展突飞猛进。 本文针对近年来多模态超声特征与乳腺癌分子分型及分子标志物表达的相关性、多模态超声对乳腺癌新辅助化疗效果的预测与评估、对乳腺癌淋巴结转移的诊断价值，以及乳腺癌超声精准诊断新技术研究热点与前沿四方面进行综述。

1 多模态超声特征与乳腺癌分子分型及分子标志物表达的相关性研究

1.1 乳腺癌分子分型及相关治疗 参照St gallen 标准[2]，乳腺癌以免疫组化标志物雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)、细胞增殖相关抗原Ki-67 表达水平差异为准可分为:(1)Luminal A 型(LA 型)，即ER( ＋)和(或)PR( ＋)，HER-2( -)，Ki-67 表达＜14%；(2)Luminal B 型(LB 型)，分为HER-2 阴性型[即ER( ＋)和(或)PR( ＋)，HER-2( -)，Ki-67 表达≥14%]和HER-2 阳性型[即ER( ＋)和(或)PR( ＋)，HER-2( ＋)，Ki-67 任何水平]；(3)HER-2 过表达型，即ER( -)和(或)PR( -)，HER-2( ＋)；(4)三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)，即ER( -)，PR( -)，HER-2( -)。

乳腺癌为高度异质性肿瘤，不同分子分型决定了其组织病理学改变、生物学行为、治疗反应以及预后。其中，Luminal 型(LA 型和LB 型)组织学分级较低，临床以内分泌治疗为主，预后较好；对于HER-2 过表达型，分子靶向治疗获得了临床的普遍认可；TNBC 恶性程度高、侵袭性强，目前仍缺少有效的治疗药物，预后极差[3]。 因此，准确判断乳腺癌分子分型有利于指导患者个体化治疗方案的选择。 由于乳腺癌因不同生物组织学特性表现出不同的肿瘤形态，近阶段研究开始聚焦乳腺癌超声形态学特征与分子标志物表达的相关性[4]。

1.2 不同分子分型乳腺癌超声特征及分子标志物表达 术前多模态超声检查显示，不同分子分型乳腺癌超声特征、分子标志物表达具有差异性。 (1)Luminal 型乳腺癌多表现为后方回声衰减，组织学分级、血流Alder 分级、弹性模量Emax 和Eratio 较低。 三维灰阶超声易表现为形态不规则的肿块，边缘有毛刺，微分叶，周围常伴高回声晕且冠状面汇聚征最多见。 其中，LA 型多为毛刺或成角边缘，造影呈向心性增强；LB 型多为模糊边缘，造影呈低增强，多无灌注缺损。 (2)HER-2 过表达型倾向于边缘模糊，后方回声增强，组织学分级、血流Alder 分级、Emax 和Eratio 均较高，造影呈高增强模式以及灌注缺损表现，达峰时间短于其他亚型。 三维灰阶超声显示肿块边缘模糊，有成角，内部回声不均匀，且常伴有微钙化。 (3)TNBC 呈微分叶边缘，方位不平行，病灶几何圆度＞80%是最大径＜2 cm 的TNBC 的独立影响因素[5]，后方回声增强，低血流Alder 分级；组织学分级、Emax、Eratio 和Ki-67 表达水平较高；造影呈向心性增强及灌注缺损。 三维灰阶超声多表现为边界清晰，边缘较规则，后方回声略增强。 蛋白表达:P53 阳性表达较多，BRCA1 阳性表达较少[6]。 朱萍等[7]研究发现，与绝经后组比较，绝经前组TNBC 表现为形态规则、水平生长、边缘微分叶、血流Adler 3 级及乳腺影像报告和数据系统(breast imaging reporting and data system，BI-RADS)分类3 ~4 类的占比更高。 三维能量多普勒显示:不同分子分型乳腺癌三维超声血流容积参数平均灰阶值、平均能量值、血管指数、血管血流指数比较，差异有统计学意义(P ＜0.05)；HER-2 过表达型和TNBC 型的平均灰阶值、平均能量值比较，差异有统计学意义(P ＜0.05)；HER-2 过表达型和Luminal 型、HER-2 过表达型和TNBC的血管指数、血管血流指数比较，差异均有统计学意义(P ＜0.05)，且平均灰阶值、平均能量值、血管指数、血管血流指数在TNBC 表达均最低，在HER-2 过表达型表达最高[3，8]。

林子梅等[9]研究表明，CEUS 定量征象中上升斜率与ER、PR 阳性表达呈负相关，下降斜率与ER、PR 阳性表达呈正相关，造影剂到达时间与HER-2 阳性表达呈正相关。 刘瑾瑾等[10]发现，乳腺癌及其边缘带灰阶超声及剪切波弹性成像(shear wave elastography，SWE)定量参数和定性指标对评估Ki-67 表达分级具有良好的应用价值。 最大径、硬环征和病灶周缘2 mm 区域弹性模量最大值诊断效能较高，其中，硬环征与最大径联合诊断效能最佳，可为早期判断病灶侵袭性和治疗后预后评估提供客观有效的依据。 Cheng 等[11]多因素回归分析显示，乳腺癌肿瘤较大、血流丰富对Ki-67 的表达水平有独立预测价值，当肿瘤直径＞21.5 mm时，诊断的敏感性为91.9%、特异性为71.3%。

2 多模态超声对乳腺癌新辅助化疗效果的预测与评估

新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)为当前乳腺癌综合治疗中重要的组成部分，专家组更新推荐采用超声等影像学检测手段对原发灶、区域淋巴结、常见转移部位等进行基线及新辅助化疗后的疗效评估[12]。

首先，超声定量参数可早期预测乳腺癌NAC 疗效。 彭娟等[13]经多因素Logistic 回归分析发现，峰值强度变化率(ΔPE)和剪切波速度最大值变异率(ΔVmax)是评估NAC 的有效预测因子。 ΔPE ＞16.37%、ΔVmax ＞28.52%提示NAC 病理反应有效。 此外，超声评估乳腺癌NAC 全程结束后病理完全缓解(pathologic complete remission，PCR)整体准确性为89.6%[14]，且对不同分子分型的诊断效能存在差异，对Luminal B 型及HER-2 过表达型乳腺癌诊断效能较高，能够为临床医师和患者选择后续治疗方式提供客观的影像学依据。

ABVS 可准确评估乳腺癌NAC 效果，具有较好的临床应用价值。 陈秀霞等[15]研究显示，激素表达水平对ABVS 图像特征有一定影响，NAC 有效组乳腺肿瘤径线及体积均较无效组缩小。 ER、PR 阳性表达患者毛刺征、汇聚征检出率较高，HER-2 阳性表达患者钙化检出率较高。 另外，刘娟等[16]研究发现，超声光散射成像(ultrasound-guided diffuse optical tomography，US-DOT)技术可以通过监测肿瘤血红蛋白浓度变化率来预测乳腺癌NAC 疗效，预测截断值为22.9%。

3 多模态超声对乳腺癌淋巴结转移的诊断价值

前哨淋巴结(sentinel lymph node，SLN)是乳腺癌原发肿瘤淋巴引流区域的第一站淋巴结，其转移与否是乳腺癌准确分期、决策患者手术及判断预后的重要影响因素之一。 超声造影具有实时、可术前评估淋巴结状态且能引导SLN 穿刺活检等优势，在临床上广泛应用[17]。 孙彦等[18]对乳腺癌T1、T2 期患者乳晕周围皮内等量注射超声造影剂SonoVue 及Sonazoid，观察两组SLN 显影的数量、持续时间等，结果显示，造影剂注射后60、120 min 时，SonoVue 组SLN 内均未见淋巴结显影，而Sonazoid 组切除的蓝染淋巴结在生理盐水中均持续显影，其在SLN 中持续显影的特性有望用于术中检验切除SLN 的准确性及完整性。

吴意赟等[19]研究报道，经皮超声造影可在术前准确定位SLN，联合经皮和经静脉超声造影诊断SLN 转移的准确性高于常规超声检查，具有较好的定性诊断价值。 左梦等[20]研究发现，超声造影联合声触诊组织成像定量可以提高乳腺癌淋巴结转移的诊断效能，为乳腺癌术前腋窝淋巴结评估提供可靠依据。 肿瘤大小、瘤内Emean、存在淋巴血管侵犯和淋巴结皮质厚度是腋窝淋巴结阴性早期乳腺癌患者(cT1-2N0)高淋巴结风险的独立风险预测因子。 与单独SWE 和常规超声的模型比较，联合方法在预测cT1-2N0 高淋巴结风险方面具有更好的性能[21]。 段彤彤等[22]研究表明，未发现TNBC 超声征象对腋下淋巴结转移有预测价值，体质量指数＜25 kg/m2对判断TNBC 腋下淋巴结转移有提示作用。

乳腺淋巴引流约25%引流至内乳淋巴结(internal mammarylymph node，IMLN)，IMLN 转移的发生率为16.7% ~40.0%[23]。 纪晓惠等[24]研究表明，转移的IMLN 多表现为无淋巴门结构或者皮质增厚，且IMLN多发有助于诊断转移。 超声能较好地评估乳腺癌IMLN 转移，IMLN 长径联合结构类型的诊断效能更高。IMLN 转移的独立危险因素为乳腺肿物长径及腋窝淋巴结转移。

4 乳腺癌超声影像精准诊断新技术研究热点与前沿

4.1 多模态超声技术应用进展 徐茂林等[25]研究发现，超声图像的灰度直方图参数(包括均值、方差、偏度、峰度及第1、10、50、90、99 百分位数)中方差及第99 百分位数对三阴性乳腺浸润性导管癌与非三阴性乳腺浸润性导管癌有鉴别诊断价值。

乳腺癌超声特征与血管生成拟态(vascular mimicry，VM)阳性具有一定的相关性。 病灶直径＞2 cm、临床分期为Ⅲ期及Ⅳ期、腋窝淋巴结转移与VM 阳性相关。 超声造影结果显示，病灶增强形态不规整、边界不清晰、增强模式为快进快退和快进慢退与VM 阳性相关，其中，病灶增强边界不清晰鉴别VM 阳性的价值最高[26]。

SWE 定量参数Emax、Kindlin-2 和胶原纤维水平与乳腺结节恶性程度相关，SWE 与Kindlin-2 结合可判断乳腺结节纤维化程度，用于诊断浸润性导管癌[27]。 病灶最大弹性值Emax 联合BI-RADS 分类对最大径≤2 cm 乳腺癌诊断的准确率为79.1%，减少临床诊疗中对BI-RADS 4a 类病变不必要的穿刺和手术，具有较好的应用价值[28]。

ABVS 冠状面毛刺征和边缘成角评估乳腺肿瘤良恶性具有优势，诊断敏感度优于矢状面与横切面。 与其他边缘征象比较，微小分叶的综合评价效能具有稳定性，是诊断恶性结节敏感度和准确性最佳的特征[29]。

CEUS 受传统超声成像分辨率的限制，显示微血管仍然具有挑战性；另外，CEUS 对组织灌注的量化依然具有操作者依赖性。 受超分辨率光学显微镜的启发，最近研发了超分辨率超声定位显微镜(ultrasound localization microscopy，ULM)。 ULM 使用与CEUS 相同的超声造影剂，但与CEUS 不同的是，ULM 应用微泡的位置来构建图像，而不是微泡的反向散射强度，因此，ULM 能将组织深处的微血管可视化[30]。

4.2 超声影像组学应用进展 影像组学是从医学影像中高通量地提取大量的影像特征，应用自动化数据特征算法将感兴趣区的影像数据转化为具有高分辨率的可发掘的特征数据。 传统影像组学的流程为图像获取-图像分割-特征提取-特征筛选-统计分类及模型建立[31]。 超声影像组学在乳腺癌诊断中的应用包括乳腺结节良恶性的诊断、腋窝淋巴结转移的评价、预测乳腺癌激素受体表达等[32]。 基于二维超声或SWE的影像组学特征有助于提高对乳腺肿瘤的分类能力[33]。

影像组学预测模型可显著提高临床预测模型及传统TNM 分期预测TNBC 患者无病生存期(disease-free survival，DFS)的效能，为TNBC 患者治疗前进行复发风险分层、个体化肿瘤治疗方案的制定提供依据。 俞飞虹等[34]筛选出10 个重要的影像组学特征构建成的组学标签，在训练集和验证集中均是预测DFS 独立的风险因素，影像组学模型由腋窝淋巴结分期、Ki-67 指数和影像组学标签构成，在训练集和验证集中，影像组学模型的预测效能优于临床病理模型或TNM 分期系统。

4.3 深度学习及计算机辅助诊断应用进展 深度学习是一种模拟人脑分析的技术，通过构建神经网络，提取抽象特征，构建临床预测模型[35]。 深度学习的流程为将重建图像直接输入后，由多个神经网络层自动进行特征的提取、筛选和分类，然后将图像特征发送到标准监督机器学习获得所需预测模型[31]。 在乳腺癌超声应用为自动对乳腺超声图像中的病变进行分割、病变检测，计算机辅助BI-RADS 分类诊断。 经过训练的AI 程序有助于提高超声诊断乳腺癌的准确性。 O′Connell 等[36]研究发现，AI 程序对乳腺病变的诊断与10 位医师BI-RADS 分类一致，AI 系统和专家组之间的诊断能力无显著差异[37]。

在乳腺癌精准诊断方面，深度学习模型在BI-RADS 4a 类患者中的诊断准确率为92.86%，约70.76%的患者被判定为良性肿瘤，理论上使得不必要的活检减少了67.86%；对乳腺癌的分子亚型有良好的预测效果，三阴性亚型、HER-2( ＋)亚型预测的曲线下面积(area under the curve，AUC)分别为0.864、0.811[38]。 在预测乳腺癌NAC 效果方面，Byra 等[39]提出了两种基于深度学习的方法，根据治疗前收集的超声图像早期预测乳腺癌对NAC 的反应，卷积神经网络(convolutional neural network，CNN)展现了良好的预测性能；深度学习影像组学列线图预测PCR 准确性优于临床模型、两位专家对PCR 的预测。

在预测乳腺癌淋巴结转移方面，乳腺癌常规超声和剪切波弹性成像的深度学习模型可用于预测早期乳腺癌患者术前淋巴结转移的风险，在测试队列中AUC 为0.905[40]。 与影像组学模型比较，CNN 在预测乳腺癌淋巴结转移方面整体性能更好，对于CNN 和影像组学模型，结合瘤内和瘤周区域特征可以显著提高预测性能[41]。 基于深度学习的超声影像组学模型还准确地将SLN 或非前哨淋巴结中51%的过度治疗患者适当地分配到低危组，避免过度治疗[42]。

5 总结与展望

近年来，乳腺癌发病率逐年上升，早期诊断和有效治疗是降低乳腺癌病死率的关键。 超声作为临床一线检查方法，在乳腺癌精准诊断方面的探索在不断进步。 多模态超声已成为超声医学发展的必然趋势，影像组学、深度学习等技术在未来将会有更广阔的发展前景。 但由于各机构所选用的超声设备及参数设置存在差异、研究图像未标准化，算法及模型的外推适用存在困难。 计算机辅助诊断的可重复性仍然需要大规模、高质量的前瞻性研究来验证。

超声医学正在由二维单参数评估向高维多模态体系更新，由宏观形态学判读向超微灌注及分子标志物表达聚焦，由人工扫查识别征象到智能自动采集高通量数据挑战，由肿瘤筛查、精准诊断到早期诊疗结合、转移风险预测、疗效监测综合应用。 多模态超声联合影像组学、深度学习等技术将展现巨大潜能，在提高乳腺癌诊断准确率的同时，极大提高超声医师工作效率，进一步为患者制定个体化治疗方案、改善患者生存质量发挥其自身的价值。