中枢神经器质性疾病致淡漠的干预研究进展*

谭绍英，王 涛Δ，林晓丽，刘 赞，田 贝，江维军，陈擘璨

（1.海南医学院，海南海口 571199；2.海南医学院第二附属医院，海南海口 570311）

淡漠是Marin在1990年提出的概念，是指患者与先前的功能水平相比，在行为、认知、情感或社交方面目标导向活动的数量减少[1]。尽管淡漠属于精神行为症状的范畴，但最初没有作为一种独立的综合征，而被视为其他症状群的表现之一，易被人误以为是一种活动能力降低，而不是目标导向活动的减少；加上患者看似无害的表现而往往被人忽视。随着研究的深入，人们发现淡漠是阿尔茨海默病、帕金森、脑卒中等中枢神经系统器质性疾病患者常见的一种精神行为症状，其中阿尔茨海默病患者淡漠发生率为47%[2]，帕金森患者合并有淡漠约51.2%[3]，脑卒中后淡漠的平均发病率为36.3%[4]。越来越多的证据表明，淡漠严重影响患者的认知水平、康复参与度、自理能力，增加照顾者负担，降低患者生活质量[2,5]。

同时，人们对淡漠的发生机制进行了更多的研究，大部分研究认为发生淡漠的神经解剖基础依赖于产生和控制目标导向行为的大脑结构的损伤或功能障碍，主要涉及额叶、基底节、额叶-基底节神经回路；可能涉及神经生物学基础为奖赏机制敏感度降低，多巴胺神经元调节受到影响，学习能力受损，奖赏机制中信息传递异常或障碍等有关；此外，完成一项行为需要注意力控制从行动、启动维持到行动结束，大脑额叶、基底节区受损，注意力控制能力下降，个体表现出冷漠[6]。近年来，在淡漠产生的神经损害机制的基础上，国外学者已开展相关的干预研究，而国内淡漠的干预研究鲜有报告。因此，本文就中枢神经系统常见器质性疾病针对淡漠的干预研究进行总结，从药物治疗、非药物治疗方面进行综述，旨在为国内医务人员开展相关的研究提供借鉴，以期改善患者淡漠症状，最终提高患者生活质量。

1 药物治疗

1.1 胆碱酯酶抑制剂 胆碱酯酶抑制剂可抑制神经元降解乙酰胆碱，使神经突触间隙中的乙酰胆碱浓度增加，促进胆碱能神经传导，改善大脑功能。Waldemar等[7]的研究中，490名阿尔茨海默病患者分别服用多哌奈齐10mg/d或安慰剂，6个月后与对照相比，实验组患者的淡漠症状明显减少。Carotenuto等[8]评价多哌奈齐10mg/d联合磷酸胆碱1200mg/d应用6个月对阿尔茨海默病的效果，结果显示，与单纯给予多哌奈齐组相比，联合用药组患者的淡漠症状显著降低。

1.2 多巴胺受体激动剂 腹侧被盖-伏隔核是最重要的多巴胺传导通路，是人保持兴趣和好奇心的关键部位，Brown[9]等的一项动物实验研究证实腹侧被盖-伏隔核通路中的多巴胺能功能障碍可以预测冷漠行为，这表明多巴胺受体激动剂可能有助于治疗冷漠症状。然而Hauser等[10]对99名帕金森患者分别给予小剂量罗替戈汀（早期帕金森给予6mg/d，晚期帕金森给予8mg/d）、大剂量罗替戈汀（早期帕金森给予8mg/d，晚期帕金森给予16mg/d）或安慰剂，结果未发现罗替戈汀能有效改善患者淡漠症状。

1.3 中枢神经系统兴奋剂 哌醋甲酯通过阻断纹状体对传导递质的再摄取，可提高突触间隙和细胞外的多巴胺和去甲肾上腺素的浓度。Rosenberg等[11]对60名阿尔茨海默病患者进行了为期6周的随机双盲对照试验，患者分别服用20mg/d哌醋甲酯或安慰剂，结果显示，21%的实验组与3%的安慰组患者达到中度或显著改善，且实验组治疗后淡漠改善优于安慰组，这与Padala等[12]的研究结果相似。但以上研究报告患者出现高血压、焦虑、关节痛、头晕、失眠等不良反应。

1.4 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 药物通过抑制5-羟色胺突触前膜的再摄取功能，提高突触间隙5-羟色胺浓度，促进5-羟色胺受体和络氨酸羟化酶的介导作用，提高前额叶释放多巴胺，从而改善淡漠症状。Mikami等[13]为明确艾司西酞普兰预防卒中后淡漠的效果，招募了154名入组时无淡漠的卒中患者，分别服用西酞普兰或安慰剂，结果发现，服用安慰剂的患者发生冷漠的可能性是服用艾司西酞普兰的患者的3.47倍，说明艾司西酞普兰在预防卒中后新发淡漠有明显的效果。而Takahashi等[14]的研究却显示抗抑郁药对淡漠的治疗无效。

1.5 吡咯烷酮类 奈非西坦能激活乙酰胆碱、γ-氨基丁酸及其他单酰胺等物质，增加胆碱能神经元活性。Robinson等[15]将70名卒中后抑郁合并淡漠的患者随机分配至安慰剂组、奈非西坦600mg/d组、奈非西坦900mg/d组，4周后发现，服用900mg/d奈非西坦治疗淡漠的疗效明显高于其他2组。而Starkstein等[16]对13名卒中后淡漠的患者进行为期12周的随机双盲实验，患者分别使用900mg/d奈非西坦或安慰剂，结果未发现奈非西坦较安慰剂组能更有效地改善淡漠症状。

以上研究中药物在治疗淡漠的疗效参差不齐，同时也报告某些用药不良反应。有meta分析[17]结果显示，没有特定的药物在治疗淡漠中显示出明显的优势。因此，淡漠的药物治疗疗效仍需要更多的高质量、大样本研究以明确。

2 非药物治疗

2.1 神经调控技术 神经调控技术是通过利用磁、电、光等物理或化学性手段诱导神经细胞信号传递改变，引起刺激区域激及相关区域脑功能发生改变的一种技术，是神经系统疾病康复治疗的热点。目前，在治疗淡漠上应用较多的为重复经颅磁刺激（repeat Transcranial Magnetic Stimulation,rTMS）、经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)。

2.1.1 rTMS rTMS对神经递质的作用尚未完全清楚，但高频刺激可增加大脑兴奋性已得到反复的证实。研究显示，rTMS作用于左前额叶背外侧可调节特定大脑网络内的功能连通性，该网络与注意力、情绪和奖励处理以及功能障碍有关[18]，可改善患者精神症状。

美国Padala等[19]将8名轻度认知障碍淡漠的患者被随机分为rTMS组或假刺激组，干预2个疗程（10次），经过4周无治疗期后，两组患者接受交叉干预。刺激部位左前额叶背外侧，每次rTMS治疗时间为37.5min，频率为10Hz，刺激强度为120%静息运动阈值，每个序列为刺激4s，间歇26s。与假刺激组比较，rTMS组患者淡漠评分在治疗2周后明显改善。日本Sasaki等[20]将13名慢性脑卒中患病分为rTMS组和假刺激组，实验组接受1个疗程（5次）rTMS治疗，每次20min，设置频率为10Hz，刺激强度为80%静息运动阈值，每个序列为刺激10s，间歇50s，刺激部位为前额叶部，结果显示rTMS组的淡漠评分明显改善，而假刺激组淡漠评分无变化。此后，Padala等[21]又将rTMS应用在阿尔兹海默病患者淡漠的干预疗效研究中，受试者接受rTMS或假刺激4个疗程（20次），rTMS治疗参数同研究[19]，结果显示，实验组的淡漠水平有明显的改善，而对照组无改善，且在后续随访中仍表明rTMS的作用持续存在。以上研究报告了rTMS对淡漠的有效性，且无严重不良反应报告，为淡漠的治疗开拓了新的方向。但研究的样本量均较少，且rTMS干预刺激的部位、强度、次数不同，目前没有指南关于rTMS对淡漠治疗的具体建议，因此，需要更多的原始研究明确rTMS对淡漠的有效性。

2.1.2 tDCS tDCS是通过海绵电极片向大脑头皮局部给予微弱的直流电刺激，从而对刺激大脑皮层产

生兴奋性和极性特异性改变，促进大脑各区域的神经网络重塑。Zhang等[22]对10名创伤性脑损伤患者进行前额叶和左侧前额叶背外侧tDCS刺激，治疗20min，强度2mA，每天2次，每周5次，共4周，治疗后淡漠评分明显改善。而Suemoto等[23]探讨tDCS对中度阿尔茨海默病患者淡漠的疗效和安全型的研究中，40名患者随机给予左侧前额叶背外侧刺激或假刺激，治疗20min，强度2mA，经过6次的治疗后，二组之间淡漠的改善无明显差异。以上研究结果不同可能与刺激的次数存在较大差异有关。

2.2 认知训练 认知训练是采用纸、笔或计算机化等辅助工具，对不同认知领域的认知加工过程的训练。基于神经可塑性理论及认知训练的迁移效应，认知训练在改善认知的同时，也刺激产生和控制目标导向行为的神经区域。认知训练的内容主要涉及执行功能、记忆、注意力、语言、视空间等训练[24-25]、iPAD游戏[26]、手势-语言训练[27]，或联合其他方法进行训练，具体的内容有图片命名、背诵单词、看图讲故事、图形归类等。干预前进行5～10分钟呼吸训练、交谈等方式营造轻松、舒适的环境。干预过程中为了减少患者在认知训练的挫败感，促进训练的完成度，训练过程中不指出患者的错误，如果患者在某项任务完成不顺利，治疗师给予充分的引导，保证任务完成；此外，注意劳逸结合，可根据情况在不同任务之间安排休息时间。干预结束后给予适当的奖励，提高患者的依从性。以上认知干预的研究时间及周期长短不等，每次30～60分钟，每周2～5次，累积干预时间8～60小时不等，均报告对淡漠的改善具有效果。目前，认知训练在淡漠干预中展示了较好的前景，但认知训练时应考虑患者的认知水平，设计个性化的训练方案，并采取多种形式提高患者的兴趣与参与积极性，以确保干预的效果。

2.3 音乐疗法 音乐可营造愉悦、舒适的环境，具有镇静作用，也可刺激大脑，帮助患者重塑自我意识，促进表达与互动。Tang等[28]的研究中，实验组的痴呆症患者进行为期12周的音乐干预，每周3次，每次50min，受试者以团队分组进行欣赏并演唱怀旧歌曲、乐器演奏等，与对照组进行常规护理相比，音乐干预后患者的淡漠水平下降，而对照组淡漠水平无改变。Raglio等[29]对60名重度痴呆症患者进行随机分组，实验组接受3周，每周3次，每次30min的音乐治疗，而对照组进行相同时长的教育或娱乐活动，结果显示实验组淡漠水平得到明显改善，且在4周后的随访中仍保持较低水平。Holmes等[30]对中、重度痴呆症患者随机分组后，分别给予事先录制音乐、现场音乐或无声对照30分钟，结果与对照组、预先录制音乐组相比，现场音乐组患者表现出较高的积极参与度。目前的研究较多在医疗机构实施，而神经系统疾病慢性期需要长期的居家护理，未来的研究可探索适合居家康复的音乐治疗。

2.4 宠物疗法 宠物疗法是以动物（或机器动物）陪伴或设定干预情景，让患者和宠物建立情感联系，激发患者的兴趣，以改善患者心理、社会、情绪和认知水平。Friedmann等[31]研究宠物疗法与回忆疗法对轻中度认知障碍患者的认知、情绪的干预效果，通过参与者与狗的互动，如通过喂狗、刷毛等进行日常生活活动训练，调整项圈、用手喂食和抚摸狗训练患者运动技能，与狗交谈或与他人谈论狗锻炼社交技能等，进行一系列生活技能的训练与强化。结果显示，二组在干预12周后淡漠得分无明显差异，但在3个月后的随访中发现，宠物疗法组的淡漠情绪略有改善。从患者对宠物的接受程度以及实施过程中的安全性考虑，该方法在临床实施具有一定的难度。

2.5 回忆疗法 怀旧疗法简单、易行，在临床实施中具有一定的优势。Manav等[32]将基于互联网的集体回忆疗法用于轻度认知障碍的阿尔茨海默病老年人的研究中，每次会议设定一个主题，播放相应的视频，视频内容为参与者在不同时期的经历或以往年代的某些特殊事物，如童年的游戏、玩具、学校生活、结婚仪式、歌曲等，并组织老人进行讨论与交流。干预小组每周组织1次干预活动，每次60min，共12周，同期对照组则进行25min～30min的半结构式访谈。研究结果表明，实验组中参与者的淡漠症状与认知水平均得到改善。而Friedmann等[31]的研究中回忆组通过交谈或展示老相片与参与者互动，结果却未发现回忆能改善淡漠症状。未来需要更多的研究探索回忆疗法对淡漠的疗效，且可考虑增加随访时间，探明回忆疗法的长期效果。

以上研究丰富了淡漠非药物干预的方法，为有效管理淡漠扩展了新思路，但干预的疗效不一。近期一篇针对非药物干预在痴呆症患者冷漠的有效性的系统评价，结果显示纳入的研究总体置信水平较低，证据级别有限[33]。因此，未来需要更多的高质量、大样本的研究的研究进一步验证不同干预措施的效果。同时，今后的研究可针对不同疾病的开展淡漠的研究，不断探索新的干预方法。

3 小结

淡漠是神经系统器质性疾病常见的一种精神行为症状，加速患者认知功能减退，严重影响患者的康复参与意愿，降低患者自理能力，并增加照顾者负担，最终降低患者生活质量。因此，医务人员应重视淡漠的管理，积极采取有效的治疗与干预措施。目前，国内关于淡漠的干预研究尚处于起步阶段，未来国内的研究者可以借鉴国外的研究经验，结合我国国情和不同神经疾病患者特点，探索出适合淡漠患者的干预方案，以期改善淡漠症状，提高患者生活质量。