体外血浆脂蛋白过滤治疗脑梗死的效用与机制

陈采玉， 张 文， 孙玉婷， 徐湘茹， 邬鑫鑫， 屈 瑶， 车金花， 杨红强， 蒲玉婷， 方邦江

脑梗死是我国成年人致死和致残的首位原因[1]。据流行病学数据，我国40～74岁居民首次脑卒中发病率平均每年增长8.3%，据此推算我国≥40岁患脑卒中人数可达1318万，每年因脑卒中死亡者多达196万人，其高发病率、高病死率、高致残率、高复发率给国家、社会及家庭带来沉重负担[1]。

体外血浆脂蛋白过滤(delipid extracorporeal lipoprotein filter from plasma, DELP)是一种应用体外血浆脂类吸附过滤器(JX-DELP-I-200)将患者自体血浆进行体外过滤的新型体外血浆净化技术，原应用于血脂滤过，是将其血浆中的脂质成份与过滤器的过滤介质产生吸附和过滤的作用，并将过滤后的血浆回输至患者体内。该项技术于2004年由上海江夏血液技术有限公司发明，获国家专利(专利号：201721540035.X)，并通过中国食品药品监督管理局(SFDA)批准(注册证编号：国械注准20163102315)进入全国临床应用。

近年来，上海中医药大学附属龙华医院应用DELP技术治疗急性脑梗死取得良好临床疗效，有关技术方法已纳入《中国脑血管病临床管理指南》[2]、《中国急性缺血性脑卒中中西医急诊诊治专家共识》[3]、《中国急性缺血性脑卒中急诊诊治专家共识》[4]。目前该项技术已得到全国公认及推广应用，现结合临床实践，对DELP应用于脑梗死治疗进行综述，以期对临床治疗脑梗死提供参考和借鉴。

1 DELP治疗脑梗死的临床效用

1.1DELP改善脑梗死患者神经功能缺损 美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)是评判脑梗死患者神经功能缺损程度的重要指标，其评价标准客观，可操作性强，已在临床广泛应用。DELP技术能有效清除血浆内毒素，减少其对缺血脑神经细胞的影响，起到保护受损脑神经、改善神经功能缺损的作用。苏有琼等[5]回顾性分析2例在基础治疗以外接受DELP治疗的急性脑梗死患者，两者NIHSS评分分别较治疗前明显下降57%及47%。Cui等[6]回顾性研究252例静脉溶栓后24 h内无改善的急性脑梗死患者，其中63例患者接受DELP治疗后其NIHSS评分较治疗前明显降低。王齐等[7]将急性大脑中动脉梗死患者在对照组基础治疗上行DELP治疗，其神经功能受损评分由(23.15±2.78)分降为(15.29±3.01)分，明显低于对照组。有学者[8]通过多中心、随机、基础治疗平行对照试验研究发现，经DELP治疗14 d的55例急性脑梗死患者，其NIHSS评分下降趋势明显优于对照组。郭建等[9]通过随机、基础治疗平行对照试验结果表明，经DELP治疗的急性脑梗死患者其NIHSS评分较发病时降低38%。DELP治疗可有效改善脑梗死患者的神经功能缺损。

1.2DELP降低脑梗死患者血液黏稠度 脑梗死发生过程中，早期监控血脂水平对于防治脑梗死有十分重要的意义。当血脂代谢异常，尤其是血液中的总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)增多时，会使血液黏稠度増加，导致血管壁发生病变，出现脂肪条纹，促使动脉粥样硬化的发生。当不稳定斑块出现继发性改变，血栓形成或是斑块破裂形成栓子等，都极易导致脑梗死的风险增加。王炜等[10]对32例高脂血症患者研究表明，经DELP治疗，TG较治疗前减少29%，TC较治疗前下降21%，LDL较治疗前降低19%。姜昕[11]对159例急性脑梗死患者常规治疗基础上行DELP治疗，结果表明，经DELP治疗患者其胆固醇(CHO)、脂蛋白a(LPa)、TG、LDL及血浆黏度、红细胞压积较治疗前明显降低。王为超等[12]研究结果显示，JX-DELP对高脂血症患者的TC、TG及LDL的清除率分别可达53.0%、50.1%和48.3%，且不会破坏血液其他成分。刘明媛等[13]研究表明，经DELP治疗急性脑梗死患者的血浆黏度、血脂及血液流变学指标等均较治疗前明显下降。DELP治疗可有效降低人体的血脂水平及血液黏稠度，改善血管内皮功能，降低脑梗死的发生风险。

1.3DELP改善脑梗死患者凝血功能 纤维蛋白原(FIB)是反映人体凝血功能的一个重要指标。当FIB含量增高时，在血浆中形成网状结构影响血液流动，增加血小板聚集性，使微循环发生障碍，促使血栓形成，导致脑梗死的发生，同时更进一步减少缺血半暗区的血流量，加速脑梗死的进程。DELP治疗能够很好清除FIB等成分，从而抑制血小板聚集，改善人体高凝状态，减少微小血栓形成和脱落；还可降低红细胞聚集率，促进携氧能力的提升，提高对组织的供氧能力，继而更好促进人体微循环，防止脑梗死的发生。Cui 等[6]研究表明，DELP治疗对静脉溶栓后24 h内无改善的急性脑梗死患者的FIB有明显降低的作用。另外，姜昕[11]研究发现，急性脑梗死患者经DELP治疗后，其FIB由(3.96±1.33)降至(3.11±1.17)，较治疗前明显降低，可促进脑梗死的转归。经DELP治疗的急性脑梗死患者，在治疗第4天时血浆FIB由(2.65±0.83)降至(2.02±0.73)，表明DELP治疗有降低FIB的作用，有利于脑梗死患者的预后[13]。DELP治疗可有效调节人体凝血功能，改善高凝状态，防止脑梗死疾病的发生、发展。

2 DELP治疗脑梗死的机制

2.1DELP抗氧化作用 当血管发生损害时，血管内皮细胞的通透性增加，同时释放大量的氧自由基，将LDL氧化修饰为氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)。此时，血管内皮细胞及巨噬细胞识别出修饰的LDL并将其吞噬成为泡沫细胞，泡沫细胞分泌各种细胞因子，如炎症因子、促凝因子等，使该部位炎症风险增加并促进血小板的黏附、聚集，最终导致血栓及血管斑块的形成[14-15]。因此，加强抗氧化能力，降低氧化应激反应，对于抑制动脉粥样硬化、减少血栓形成几率、降低脑梗死发生风险至关重要。有动物实验[16]表明，经DELP治疗的局灶性脑缺血兔其ox-LDL水平在7 d时仍保持(1.21±0.06)，未发生明显升高，然而对照组ox-LDL水平明显增高至(1.40±0.08)，表明DELP治疗能干预LDL的氧化修饰，减少ox-LDL的产生，抑制ox-LDL所引导的脑组织损伤。DELP治疗脑梗死的机制与其降低氧化应激反应、抗氧化能力密切相关。

2.2DELP抗炎症作用 炎症反应贯穿于脑梗死发生、发展的全过程，尤其当脑缺血损伤后，大量炎性细胞因子表达和炎性细胞浸润，可使局部血管痉挛甚至栓塞，导致脑组织进一步缺血缺氧[17]。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)可促进炎症介质合成，使基质金属蛋白酶(MMP)-9产生，导致内皮细胞功能受损，外周炎性细胞得以通过血-脑屏障，加速炎性细胞的迁移，加重炎性反应的发生[18]。C-反应蛋白(CRP)可与脂蛋白结合产生大量炎症介质，造成血管内膜损伤及不稳定斑块的脱落，加重动脉粥样硬化以及脑梗死的发生[19]。因此，清除炎症因子、减轻炎症反应，能更好降低斑块的脱落几率，改善血栓形成，对于减少脑梗死的发生率至关重要。且有研究[20]发现，高敏C反应蛋白(hs-CRP)、TNF-α和血清同型半胱氨酸(Hcy)、白细胞介素6(IL-6)水平与急性缺血性脑梗死的病情严重程度具有正相关性。有动物实验[16]表明，经DELP治疗7 d的局灶性脑缺血兔，其TNF-α水平由(97.16±15.05)下降至(82.37±12.05)，且CRP水平始终明显低于对照组。DELP治疗脑梗死的机制与其大量清除炎症因子、减轻炎症反应关系密切。

2.3DELP改善血管内皮功能 血管内皮功能异常与动脉粥样硬化、缺血性卒中等疾病密切相关[21]。有研究[22]指出，血管内皮细胞具有扩张血管、限制炎症、减少血小板聚集等作用。当血脂成分发生异常，会使血液流变学发生改变，脂质成分促使大量炎性因子释放，导致血管内皮细胞受损；同时泡沫细胞的形成，将导致内皮细胞功能的进一步恶化。一旦内皮细胞受损，动脉平滑肌细胞就会增生，使得血管管腔进一步狭窄，最终导致斑块破裂和脑梗死的发生。可见，改善血管内皮功能对于调节血液流变学、防止血栓的形成十分重要。大量研究[10-13]表明，DELP治疗可清除血浆TG、TC、LPa及LDL水平，阻碍粥样斑块的形成，改善血管内皮功能，防止脑梗死的发生与发展。DELP治疗脑梗死机制与其改善血管内皮功能紧密相关，能够有效预防脑血栓栓塞，从而达到防止脑梗死的目的。

3 小结与展望

DELP作为一种自体血浆进行体外过滤净化的新技术，已经在临床救治脑梗死患者中显示出独特疗效，可对脑梗死尤其是急性脑梗死合并有高脂血症的患者提供多渠道干预，并改善患者预后。近年来国内外学者已广泛开展多中心、随机、对照的相关临床研究，并取得实质性进展。DELP治疗可明显改善神经功能缺损、降低血液黏稠度、调节凝血功能、提高患者良好预后等疗效，具有抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能等多重作用机制，且具有操作性高、安全可控、疗效明显的优点。然而，目前仍然缺乏大样本、科学严谨的医学研究试验，对于DELP治疗的深层疗效机制等方面仍不明确。因此，可通过大样本、多中心、随机、对照的前瞻性临床试验深度总结和挖掘DELP治疗脑梗死的临床效用与作用机制，构建以DELP治疗为主的脑梗死非药物疗法，这将会是未来治疗脑梗死技术的发展方向。