危重症患者气道黏液高分泌药物及物理治疗技术的研究进展

何明欣， 张 华， 周向东, 李 琪

气道黏液高分泌是慢性气道炎性疾病重要的病理特征之一[1-3]。正常的气道黏液是一种黏度和弹性适当的凝胶，易通过纤毛清除系统的作用予以转运。当气道慢性炎症时，促分泌因子刺激支气管黏膜引起黏膜下腺体增生及多量上皮细胞化生为杯状细胞，产生过量的病理性黏稠液，呈现高分泌状态，加之此时纤毛清除功能的下降，致使黏液难以随着纤毛的摆动而有效排出，潴留于炎性气道内形成黏液栓，为气道定植菌的繁殖提供了良好的生存微环境，并进一步诱导气道黏液高分泌的发生过程，终而加速病情恶化[4-5]。气道黏液高分泌的发生链已成为气道炎症状态下祛痰治疗的重要靶点[6-7]。本文对气道黏液高分泌治疗的最新研究进展进行综述，旨在为重症患者黏液高分泌状态的治疗提供参考。

1 气道黏液高分泌的病理改变及临床意义

气道黏蛋白是高分泌黏液大分子的主要成分，是产生气道黏液弹性与黏性的主要因素，病理情况下其表达水平会显著升高，导致气道黏液分泌增强[8]。此外，一些炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子-α，可显著增强支气管上皮细胞磺基转移酶和黏膜糖基转移酶的活性，这与气道炎性疾病时黏蛋白糖基化和硫酸化的增高呈现一致性[9]。目前在气道炎症危险因素的甄别研究中，气道黏液高分泌已作为独立的危险因素。研究[10]发现，有气道黏液高分泌症人群，病情突发加重的风险系数约为对照人群的3倍。其急性加重的次数、再入院频率及死亡风险均高于非气道黏液高分泌患者[11-12]。据此，目前形成的共识是针对气道炎性患者的治疗，不能单纯只给予抗感染及相关治疗，应在此基础上添加祛痰治疗，如此不仅可大大缓解临床症状，还有助于遏制气道炎症反应的恶性循环[13]。

2 祛痰药物的分类

2.1常用的祛痰药 目前普遍使用的祛痰药按其作用机制可分为三类[14]：①恶心性祛痰药，代表药物为氯化铵及碘化钾；②刺激性祛痰药，常用药物包括桉叶油、安息香酊等；③黏液溶解剂，痰液黏稠度的影响因素中酸性糖蛋白的含量占据主导地位，糖蛋白通过各种键交叉联接形成凝胶网。黏液溶解剂按其作用机制可分为三类：①蛋白分解酶，代表药有舍雷肽酶；②酸性糖蛋白溶解剂，常用药物包括溴己新及氨溴索(ambroxol, ABX)等；③二硫键裂解剂，常用药物N-乙酰半胱氨酸、羧甲基半胱氨酸等。目前我国临床应用多以黏液溶解剂为主，其中以氨溴索及N-乙酰半胱氨酸为主要代表，几乎占据了一半以上的祛痰治疗用药量。

2.1.1 氨溴索 氨溴索作为溴己新的活性代谢产物，通过裂解黏蛋白的多黏纤维部分使其断裂、刺激肺泡Ⅱ型细胞合成和分泌肺泡表面活性物质、抑制炎性细胞因子及花生四烯酸产物的生成、降低痰液黏滞度及黏液与纤毛的黏附力，并加快黏液在气道中的输送，减少中性粒细胞和巨噬细胞炎症因子的释放，从而起到溶解气道黏液、促进黏液排出、抗炎及减缓肺部纤维化进程的作用[15-16]。此外，氨溴索还具有较为明确的镇咳作用，对组胺诱导的支气管平滑肌收缩具有较显著的抑制性[16]。令人鼓舞的是有研究[17]发现氨溴索作为潜在的血管紧张素转化酶2受体结合剂，能有效预防和减轻新型冠状病毒肺炎(COVID-19)造成的ALI及ARDS，同时减缓肾脏及心脏的损害，为COVID-19治疗提供了有益的治疗方向，也被推荐为COVID-19的治疗用药之一。但使用过程中应注意氨溴索注射液中含防腐剂氨苄烷铵，有发生呼吸痉挛的风险，因而气道反应性高的患者对该药物的静脉制剂采用吸入疗法时应谨慎。

2.1.2 N-乙酰半胱氨酸 N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine, NAC)是细胞中还原型谷胱甘肽的前体，具有抗氧化和抗炎的特性，在扩张肺循环微血管、改善小气道和调节机体免疫状态中也发挥着重要作用[18-19]。对于气道黏液高分泌状态，NAC通过溶解黏液中的二硫键降低黏稠度，裂解浓痰中的DNA纤维，加速气道黏膜的纤毛运动，刺激胃肺迷走神经反射促使黏液外排，从而达到排痰的效果[20-21]。有研究[22]表明，长期服用NAC可产生明显的肺保护效应，可降低气道炎症患者的反复入院频率。此外，近期临床研究[23]也显示，一些危重症患者气道内有较多的黏液潴留而病情紧急时，采用纤支镜直接对气道灌洗NAC雾化溶液的方法，常可起到迅速的清理作用，但此类操作有一定风险，需提前准备好有效强力的吸引装置，以防瞬间泡沫产生过多而窒息[23]。研究现市面上NAC的有分散片、颗粒剂、泡腾片及雾化溶液可供不同患者使用。

2.2祛痰中草药物 中医作为我国医疗体系的组成部分，在祛痰治疗方面也有着重要作用。中医一般将肺虚出现的痰分为肺虚痰浊、肺虚痰热、肺虚痰瘀三大类。其祛痰药物种类繁多，现临床应用以川贝母及桔梗为多。

2.2.1 川贝母 川贝母具有清热、润肺、清痰及止咳等功效。主要用于肺热、干咳少痰、阴虚痨嗽、瘰疬、乳痈等症[24]。现代药理学研究证明，川贝母具有镇咳、祛痰、平喘的作用，其提取物能修复动物支气管黏膜上皮细胞的损伤病变，增加支气管黏膜下腺的稀薄性浆液分泌，降低气管黏膜血管的通透性和痰液的黏稠度，从而帮助痰液排出[25]。此外，川贝母中还含有多种重要化合物，这些化合物具有抗炎、抗氧化、降血脂、抗肿瘤、松弛平滑肌、抑制血小板聚集、增强免疫等综合性有益效应[26]。

2.2.2 桔梗 桔梗为桔梗科植物桔梗的干燥根，临床常用于治疗咳嗽痰多、肺痈吐脓及胸闷不畅等症状。有研究[29]表明，其根、茎、叶、花、果的乙醇提取物和根的水煎液灌胃可减少酚红的排泌量，从而达到祛痰作用[27]。桔梗除了有祛痰的功效外，还具有镇咳、抗炎、抗氧化等作用[28]。此外，在COVID-19的防治方面，有研究[29]表明桔梗中含量丰富的三萜皂苷，可通过溶酶体及跨膜形式有效阻断SARS-CoV-2的感染途径及蛋白酶丝氨酸2的驱动入口，通过重新分配胆固醇膜防止膜融合达到阻止SARS-CoV-2宿主进入胞内的目的，从而具备了防治COVID-19有效天然产物的候选资质，不失为一种潜在的新治疗策略。

2.3新型祛痰药物

2.3.1 他汀类调脂药物 他汀类调脂药物通过抑制甾醇生物合成途径中的关键步骤来降低胆固醇，为预防心脑血管疾病发挥重要作用。近年来随着研究的深入，他汀类药物在气道炎症和黏液高分泌的治疗中逐渐占有一席之地。有研究[30]表明，在慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠模型中，他汀类药物可降低肺泡灌洗液中几种炎症因子的水平，抑制支气管-肺组织内相关炎症反应信号转导因子的表达水平，通过降低气道炎症反应水平并相应减少气道内黏液分泌，最终达到防治气道黏液高分泌的目的。另外，在哮喘小鼠模型研究[31]中，他汀类药物可通过减少杯状细胞化生和嗜酸性细胞募集来抑制气道黏液高分泌状态的形成。然而，也有学者对他汀类药物在治疗和控制哮喘发作方面持消极观点，认为他汀类药物在改善哮喘患者气道炎症及降低发病率方面的效果具有一定的不确定性[32]。因此，对于他汀类药物在气道黏液高分泌中的应用，仍需要更多高质量的RCT评估，为其作为祛痰药物的应用提供确切依据。

2.3.2 司坦类药物 司坦类药物主要通过药物中羧甲基与黏蛋白中二硫键的相互作用，使黏液内黏蛋白双硫键断裂，稀释黏液，从而促使黏液排出。且其作为硫醇化合物可有效清除自由基和氧化剂，提高细胞内硫醇水平，抑制NF-κB的激活及炎症因子的基因表达，以达到抗炎和抗氧化的作用[33-34]。国外一项随机对照研究试验[35]对重症COPD患者在接受了厄多司坦300 mg每天两次治疗一年后，厄多司坦治疗组的平均加重频率较对照组低47%，且平均加重持续时间缩短了26%，表明在重症COPD常规维持治疗中加入厄多司坦可减轻COPD的加重次数及持续时间。亦有一项荟萃中分析[36]表明，黏液溶解剂和(或)抗氧化剂能显着降低了COPD及危重患者气道炎症急性发作的风险，厄多司坦可缩短危重患者的住院时间[36]。由此可见，司坦类药物可综合治疗气道炎性疾病，有望成为常规的治疗及维持用药。

2.3.3 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)抑制剂 EGFR抑制剂是通过阻断气道杯状细胞化生和黏液腺体增生，起到抑制气道黏液高分泌的作用，为气道黏液高分泌治疗药物的精准研发提供了重要的靶点[37]。近年研究[38]发现, EGFR参与的信号通路与哮喘患者的气道炎症及气道重塑也具有密切联系，因而也有学者将EGFR作为靶点为哮喘的靶向性治疗提供了一种新的研发思路。此外，临床研究[39]也发现，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂的一线药物吉非替尼和阿法替尼在作为靶向药治疗肺恶性肿瘤患者时，能显著抑制患者的气道黏液高分泌，且该抑制作用比对肿瘤本身的生长抑制出现得更早且更明显。因此，此类药物的抗癌外作用值得引起重视。

2.3.4 磷酸二酯酶4(phosphodiesterase, PDE4)抑制剂 PDE4作为一个多基因的家族，其特征是可以水解环磷酸腺苷(cyclic AMP, cAMP)，是cAMP在炎症反应链中的重要代谢物，在调节气道非胆碱能和非肾上腺素能神经递质的合成及释放过程中起节点作用。PDE4抑制剂在气道黏液高分泌中籍抑制炎症因子的释放、下调细胞黏附因子表达水平从而遏制气道黏液高分泌的形成[40]。最早可供使用的PDE4抑制剂主要为茶碱类和吡拉米司特等，但由于患者使用后的消化道症状较明显而限制了该类药物的临床应用。新型的PDE4抑制剂具有抗炎、抑制多种炎症相关细胞活化的作用，服用安全且副作用小，故在气道炎症性疾病和气道黏液高分泌的临床治疗中具有良好的前景。

2.3.5 外泌体 外泌体(exosomes)是一种天然纳米囊泡，其本质是一种脂质双分子层，系由细胞在发挥主动分泌功能时产生并排出胞外的，其作用是帮助细胞间进行信息交流和物质传递，并参与机体各种病理生理过程[2]。有研究[41]发现，外泌体的lncRNA和miRNA涉及COPD、肺癌和哮喘等多种呼吸系统疾病发病的分子机制，其数量的变化甚至可以预测患者的预后，对危重患者的治疗提供了新的思路。亦有研究[42]认为, COPD患者气道炎症和外泌体增加有关，并认为外泌体可通过调节炎症、气道重塑和肺纤维化来影响COPD的发生和发展。外泌体作为多种肺部炎症性疾病的关键指标，在其发病、诊断、治疗中起着重要作用，同时，外泌体也是理想的药物载体，其稳定性好、载药率高、靶向性强，今后有望成为防治呼吸系统疾病发生及发展的潜在靶点。

除了以上介绍的新型药物以外，还有其他具有抑制气道黏液高分泌的药物，如RNA结合蛋白、表面活性剂、黄体酮化合物、缓激肽受体拮抗剂、感觉神经肽释放抑制剂、嘌呤能激动剂、MARCKS蛋白抑制剂等，其作为气道炎性疾病的治疗药物也具有重要的潜在研发前景，为危重症患者气道黏液高分泌的治疗提供更多选择。

3 气道黏液高分泌的物理治疗技术

近年来气道黏液高分泌的物理治疗技术主要以气道廓清技术为代表，该技术在协作治疗各种呼吸道疾病过程中愈发显示出了重要作用。气道廓清技术的主要做法是通过一些物理手段松动和排除气道分泌物，达到预防或治疗因黏液堵塞气道引起的肺部感染及肺不张。常用技术包括体位引流、胸部叩拍、呼吸振荡治疗器、膨肺技术及有效咳嗽训练等[43]。本文将着重介绍膨肺技术及呼吸震动治疗器在气道黏液高分泌危重症患者中的使用。

3.1膨肺技术 膨肺是一种物理治疗技术，其原理是利用气流压强差的作用，通过增加气道内的气流量，使小气道和塌陷的肺泡扩张，促使气道内痰液排出，包括人工膨肺(MHI)和呼吸机膨肺(VHI)[44]。MHI是利用简易呼吸球囊进行膨肺，其方法为缓慢挤压呼吸球囊往肺部送气，吸气末暂停后快速放松球囊，通过模拟咳嗽，将气道分泌物移动到较大的气道，从而促进痰液排[45]。VHI是使用呼吸机模拟复苏球囊膨肺(MHI)进行膨肺。膨肺技术在国外发展较早，在国内近几年也逐渐得以重视和发展。有研究[46]报道，膨肺技术除了适用于机械通气患者以外，还可运用到有人工气道而未进行机械通气的危重症患者中，通过膨肺能有效促进气道内黏液排出，但需做好充分的评估，且需患者进行配合。因此，对危重症患者伴有气道黏液高分泌状态可根据病情按需进行膨肺，以促进黏液排出，减轻气道炎症反应。

3.2呼吸振荡治疗器 呼吸振荡治疗器是根据气道壁组织共振原理进行设计的，由装置内球体随着患者的呼吸封堵/开放，使呼出气流产生连续的快速断/开过程，出现快速气流振荡，使黏附于气道壁的分泌物脱落[2]。呼吸振荡治疗器现正在逐渐代替手工操作，一则可解放医护人员的双手，二则能更精确地实施治疗。现临床运用较多的为阿卡贝拉(Acapella)振动正压呼气装置。有研究[47]表明，其产生气流的振动频率在8.5～21 Hz，与纤毛运动频率12～15 Hz和慢阻肺患者气道固有频率10～32 Hz基本一致，可加强患者气道廓清。该振荡器操作简便，携带方便，且易于控制，可适用于住院及居家患者，具有较好的发展前景。

4 小结与展望

随着对气道黏液高分泌发病机制的深入认识，使用药物及物理干预手段在气道黏液高分泌患者中的治疗作用已得到广大临床医务人员的认同并成为共识。当前，国内外关于气道炎症黏液高分泌的研究较多，但关于黏液高分泌药物和物理治疗方法的综述性研究较少。本文通过回顾和梳理国内外关于气道黏液高分泌的文献，从药物和物理治疗两方面着手，就祛痰药物的种类、新型药物的开发及物理治疗的新发展进行总结，旨在为临床工作者提供参考和借鉴。当然，在探究祛痰治疗的具体细节方面，如在合理剂量及治疗期限等方面无疑仍存在一定的不确定性。因此，开发新型祛痰药物，探索祛痰药物的具体给药方案，以及物理祛痰技术的规范化使用等方面，将成为今后研究的前沿和热点。