抗炎药物及抗菌药物在放射性肠炎中应用

2022-11-15李宏宇吴艳艳白朝辉祁兴顺郭晓钟

临床军医杂志 2022年1期

李宏宇，吴艳艳，白朝辉，王乐，罗丽，祁兴顺，郭晓钟

北部战区总医院消化内科，辽宁沈阳 110016

近年来，随着放射技术的发展，放射治疗已成为恶性肿瘤根治性治疗和姑息性治疗的重要组成部分，尤其是在盆腔、腹腔及腹膜后肿瘤中起着至关重要的治疗作用，但辐射对肿瘤周围健康组织的损伤是放射治疗的主要并发症之一。腹部放射治疗会诱发肠黏膜的炎症反应，进而对肠壁造成急性或慢性损伤[1]。尽管越来越多的癌症患者接受放射治疗后生存时间延长，但放射性肠炎的发生率也越来越高[2]，严重影响了癌症患者的生活质量。放射性肠炎是由于肠道长期暴露于大剂量辐射环境后诱发的肠黏膜炎症反应，可累及肠道任何节段[3]。临床上根据起病的快慢和病程的长短，可分为急性和慢性放射性肠炎[2]。急性放射性肠炎可发生在放射治疗后的数小时至数月之间，常发生在放射治疗后的第2周，多表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便血和里急后重等，但这些症状通常是自限性的。慢性放射性肠炎多于放射治疗后2个月出现，也可发生在放射治疗后的数年，主要表现为慢性腹痛、腹泻、便血、吸收不良和持续体质量下降、肠梗阻及瘘管形成等。

放射性肠炎主要与放射剂量、放射方式、放射面积有关。Simpson等[4]研究发现，小肠接受≥45 Gy剂量照射的体积(V45)与增加≥2级急性胃肠道症状的发生率显著相关；也发现，小肠V45每减少100 cm3，放射性肠道损伤的发生率可降低约50%。有研究表明，既往腹部手术史会增加放射性肠炎的风险，这可能是由于腹部手术导致部分肠管粘连而被固定于某个区域，在放射治疗过程中粘连的肠管可能会接受更多的辐射[2]。急性放射性肠炎有一定的自限性，因此以对症治疗和营养支持为主，主要包括调节肠道菌群、黏膜保护、抗炎类药物、抗菌药物、抗氧化剂、生长抑素等[5-6]。当进展为慢性放射性肠炎或出现严重的并发症经内科保守治疗无效时，可考虑内镜治疗和手术治疗[7]。目前，抗炎类药物、抗菌药物在预防和治疗放射性肠炎方面显示出一定的疗效，但缺乏高质量的循证医学证据，且不同研究结果存在异质性。本文对国内外有关抗炎类药物和抗菌药物防治放射性肠炎的研究作一综述，为临床医师管理放射性肠炎患者提供参考。

1 抗炎类药物与抗菌药物在放射性肠炎中的潜在作用机制

近年来，抗炎类药物和抗菌药物已经被国内指南推荐用于放射性肠炎的治疗[6，8]。而国外指南仅推荐应用抗炎类药物治疗放射性肠炎，抗菌药物尚未被推荐用于放射性肠炎的治疗[9]。国内外推荐意见差异的原因可能是因为抗炎类药物或抗菌药物在治疗放射性肠炎的机制尚不明确，且缺乏高质量的研究证据。

1.1 抗炎类药物在放射性肠炎中的潜在作用机制临床上，常用于治疗放射性肠炎的抗炎类药物包括氨基水杨酸类和类固醇类。放射治疗对肠黏膜的损伤主要是通过电离辐射抑制细胞有丝分裂和诱导产生大量的自由基，进而导致细胞凋亡或坏死[10]。肠上皮细胞，尤其是未分化的肠干细胞，对辐射尤为敏感，更易受辐射损害[11]。当大量细胞周期停滞或凋亡时，细胞稳态遭到破坏，促炎信号通路被激活，组织学上表现为肠上皮黏膜的急性或慢性炎症。有研究报道，辐射刺激后肠道内类花生酸(前列腺素E2、白三烯B4和血栓素B2)水平显著增加，进而引起肠黏膜内的炎症反应[12]。美沙拉嗪是一种5-氨基水杨酸类抗炎药，已被国内外指南推荐用于炎症性肠病的治疗[13-14]。美沙拉嗪可以通过抑制前列腺素、血栓素等炎性因子的分泌与释放，从而抑制肠道炎症反应；也可通过抑制中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞功能来减少炎症反应[12]。柳氮磺胺吡啶是由5-氨基水杨酸通过重氮键与磺胺吡啶连接而成，当柳氮磺胺吡啶到达结肠时，在肠道微生物的作用下容易被分解为5-氨基水杨酸和磺胺吡啶，在结肠及其远端病变的肠道黏膜发挥抗炎和免疫抑制作用[15]。

有研究表明，辐射会诱导产生过多的白细胞介素-6、肿瘤坏死因子，进而导致相应的部位产生炎症反应；而类固醇类药物可以减少白细胞浸润和肿瘤坏死因子、白细胞介素-6分泌，从而控制放射治疗后的炎症反应[16]。此外，类固醇类药物也能可通过影响磷脂酶A2的基因表达，进而抑制花生四烯酸的合成，最终抑制炎症介质(前列腺素类、白三烯类、白介素类)的分泌而发挥抗炎作用[17]。

1.2 抗菌药物在放射性肠炎中的潜在作用机制目前，关于抗菌药物治疗放射性肠炎的证据相对较少，其治疗机制也尚不明确[6]。有研究报道，辐射引起的肠黏膜屏障损伤可能会导致肠道细菌易位、肠道菌群比例失调及肠道细菌过度繁殖，进而引起腹胀、腹泻等不适症状。一项动物模型研究表明，辐射诱导的肠道微生物失调会增加放射性肠道损伤的风险[18]。而抗菌药物的“鸡尾酒”疗法能改善辐射后小鼠肠道微生物群的重建能力[19]。因此，在放射性肠炎的患者中，相应的抗菌药物可通过其抗菌作用而发挥治疗作用。Zhao等[19]的动物实验也表明，辐射治疗前预防性给予抗菌药物“鸡尾酒”疗法，有效降低了回肠中脂多糖的含量，并抑制了TLR4/MyD88/NF-κB信号通路；此外，抗菌药物“鸡尾酒”疗法还能调节回肠巨噬细胞的极化，下调TGF-β1、Smad-3磷酸化和α-SMA蛋白水平，上调E-钙粘蛋白表达；通过以上机制减轻肠道炎症，预防肠纤维化，缓解辐射后的肠道损伤，并显著提高了小鼠的存活率。此外，放射性肠炎可能合并厌氧菌感染，而厌氧菌能激发全身和局部免疫反应，进一步损伤肠道黏膜[20-21]。既往研究表明，抗菌药物除具有抗菌特征外，也有一定的免疫调节作用，通过抑制促炎细胞因子和趋化因子的分泌，进而促进肠道黏膜溃疡的愈合[21-22]。

2 抗炎类药物与抗菌药物在放射性肠炎中的治疗价值

2.1 抗炎类药物在放射性肠炎中的治疗价值有研究报道，约90%的患者在接受腹部或盆腔放射治疗后会出现消化道不适症状，超过80%的患者表现为急性放射性肠炎，5%～20%的患者会发展为慢性放射性肠炎，严重影响了患者的生活质量及后续的抗肿瘤治疗[23-24]。减少放射剂量和放射体积是减少辐射损伤的主要手段；然而，不能降低辐射剂量及体积时，药物(抗炎药、抗菌药物、益生菌、抗氧化剂等)是一种有效的预防手段[12，25]。

Kilic等[26]进行了一项前瞻性、随机、双盲、对照试验，旨在探讨柳氮磺胺吡啶在预防放射治疗所致的急性肠道损伤的疗效，结果显示，柳氮磺胺吡啶组≥2级急性肠道损伤发生率显著低于安慰剂组(20%比63%，P=0.017)。Jahraus等[27]进行了一项观察巴柳氮预防膀胱癌放射治疗后的急性放射性肠炎的临床试验，结果显示，巴柳氮组放射性直肠炎发生率显著低于安慰剂组(35.3%比74.1%，P=0.04)。值得注意的是，有研究发现，美沙拉嗪和奥沙拉嗪预防放射性肠炎的效果不佳，与对照组相比，美沙拉嗪并未显著减少放射治疗后放射性肠炎的发生率，奥沙拉嗪甚至增加了腹泻的发生率[28-29]。此外，Sanguineti等[30]的研究也表明，美沙拉嗪在预防放射性直肠炎的疗效欠佳。

临床常用于治疗放射性肠炎的类固醇类药物主要包括曲安奈德、布地奈德，在治疗放射性肠炎的临床试验中均取得了良好的疗效[23]，但高质量的循证医学证据仍相对缺乏，且处于临床探索阶段。Fuccio等[31]研究表明，局部应用丙酸倍氯米松预防性治疗能显著降低前列腺癌患者放射治疗后肠道出血的风险，该研究将纳入的120例前列腺癌患者随机分为丙酸倍氯米松组(丙酸倍氯米松灌肠3 mg+丙酸倍氯米松栓剂6 mg，1次/d)和安慰剂组(同等剂量的安慰剂)，治疗4周结果显示，丙酸倍氯米松组直肠出血的风险显著降低(比值比=0.38，P=0.02)。Cetin等[16]进行了一项关于曲安奈德治疗盆腔放射治疗所致放射性肠炎的研究，该研究将直肠腺癌或子宫内膜腺癌患者分为曲安奈德组与对照组，结果显示，曲安奈德组较对照组更能有效预防(P=0.022)和改善(P=0.023)放射治疗诱发的急性肠炎。

此外，类固醇类药物能改善放射性肠炎患者肠外营养吸收状况及整体疗效[32]。在一项小样本随机临床研究中，治疗放射性肠炎伴有慢性不全肠梗阻或吸收不良的患者时，与单独给予8周肠外营养治疗的患者相比，加用糖皮质激素的患者临床改善率(营养状况、影像学表现和临床症状)显著更高，2年内放射性肠炎的复发风险更低[33]。

2.2 抗菌药物在放射性肠炎中的治疗价值腹腔或盆腔放射治疗会破坏肠道黏膜屏障，进而导致肠道细菌易位、菌群失调、细菌过度繁殖，这些改变可能会加重放射性肠炎患者腹胀和腹泻的症状。临床上，除非能明确具体的细菌感染，否则抗菌药物的应用通常是经验性的。目前，尚缺乏有关抗菌药物治疗放射性肠炎的临床研究。

有研究表明，甲硝唑在慢性放射性直肠炎患者中具有良好的疗效，可明显改善直肠出血、腹泻、排便频率异常及里急后重感等不良反应[34-35]。Cavcic等[22]研究探讨了甲硝唑联合糖皮质激素和美沙拉秦治疗慢性放射性直肠炎的疗效，结果显示，甲硝唑组(口服甲硝唑+口服美沙拉嗪+倍他米松灌肠)便血、腹泻、黏膜水肿及溃疡的缓解率显著高于非甲硝唑组(口服美沙拉嗪+倍他米松灌肠)，且治疗过程中未发生抗菌药物相关的不良反应。Sahakitrungruang等[36]比较了自来水灌肠+口服抗菌药物(灌肠联合口服抗菌药物组)与内镜下4%甲醛浸泡3 min后冲净(内镜下甲醛组)治疗出血性放射性直肠炎的疗效，结果显示，两组患者便血和排便频率异常均有显著改善，且灌肠联合口服抗菌药物组在缓解便血、便急和腹泻方面的疗效显著更佳。这项研究也证明了抗菌药物的潜在疗效。