方朝晖运用女贞子-山茱萸-黄芪组方治疗早期糖尿病视网膜病变经验

王燕俐，方朝晖

安徽中医药大学第一附属医院 安徽合肥 230031

糖尿病是临床常见的代谢性疾病，发生人群通常为中老年人，多由于饮食不当、家族遗传或生活环境所导致，病程日久病情控制不佳会伴随多种并发症的发生，糖尿病性视网膜病变（Diabetic Retinopathy，DR）是糖尿病常见微血管并发症之一，早期症状隐匿，无明显自觉症状，病情迁延日久可有不同程度视力减退、视物变形等。根据患者眼底病变表现将DR分为非增殖期和增殖期，非增殖期通常以微动脉瘤、视网膜内出血、棉絮斑等病变为主，增殖期多由于小动脉和小静脉闭合，出现新生血管等增生性病变为主[1-2]。在非增殖期阶段患者应积极加以干预和治疗，若病变持续恶化，进展至增殖期，可出现玻璃体出血、视网膜纤维增殖牵拉，严重者可以导致失明[3]。糖尿病视网膜病变是成人失明的重要原因之一[4]。

糖尿病在中医传统医学中属于“消渴”范畴，对于糖尿病视网膜病变无明确对应病名，根据临床表现将其纳入“视瞻昏渺”“暴盲”“云雾移睛”疾病范畴中，现代医家统称为“消渴目病”。目前西医针对于DR的治疗手段主要是控制血糖、改善微循环、激光光凝治疗等方面，临床疗效不尽人意。中医药则着手于治未病理念，注重未病先防，既病防变，可以针对于DR早期临床表现和症状进行有效防治，从而延缓糖尿病视网膜病变的进程。因此探索中医药防治早期DR的诊疗方案具有必要性和重要性。本文总结了方朝晖教授临证使用女贞子-山茱萸-黄芪组方治疗早期DR的临床经验，以飨同道。

病因病机

糖尿病归属于中医学“消渴”范畴中，早在《黄帝内经》就曾记载，其基本病机为：阴虚为本，燥热为标。糖尿病病程迁延日久，致津液亏损，内热伤津化燥致阴虚，阴虚日久血脉瘀阻，脉络壅滞，脏腑主要涉及肝、肾两脏。

1 从肝论治

《灵枢·五阅五使》中描述：“五官者，……目者，肝之官也”，《灵枢·师传》写到：“肝者，主为将……视目小大”。在中医古籍中已经指出，目睛精气来源于肝脏生理功能正常，肝脏藏血功能的盛衰可以直接影响目精的视力功能。《灵枢·脉度》中云：“肝气通于目……肝和则目能辨五色”，《审视瑶函》提到：“肝中升运于目……乃滋目经络之血也”和“肝受虚热……则肝虚目暗……视物不清”，《素问·五脏》也曾有记载：“人卧血归于肝……肝受血能视”。表明若肝气调达，肝血充盈，则可视明万物，辨认形色也。方朝晖教授认为肝在消渴病的发生发展的过程中起着关键作用，若患者情志不畅，肝气郁结化火循经上扰目络，则发为目病；若肝血亏损，不能濡养目精，不可辨视物，则视物模糊；肝肾同源，若肝阴虚不足，则肝阳上亢扰目，经络之血不得濡养，则眼底精微物质不足，易使迫血妄行，发生出血、渗出等，可见肝脏与消渴目病的发生发展关系密切。

2 从肾论治

肾藏精，眼目得以充分濡养，视物精明，肾精对于视觉的盛衰有着重要作用。《济生方》提出：“消渴之疾，……皆出于肾”，《审视瑶函·目为至宝论》记载：“真精者，乃先后二天元气所化之精汁，先起于肾，……后及乎瞳神也……目病生矣”，《灵枢·大惑》记载着：“五脏六腑之精气，……皆上注于目而为之精”。《秘传眼科龙木论》描述：“五脏实则泻其子，……肾为肝之母，肾受风毒，……肝虚目中恍惚”[5]。人们熟知肾为先天之本，眼目运作正常依赖于精气充沛，若肾气充盈，脏腑精气可上注于目以濡养，若肾精亏虚则视物不清，可见肾精是维持视觉功能的基本物质。方朝晖教授认为消渴目病病情进展与肾脏密不可分，肾阴虚则致肾精无以化生，肾阴亏损以致肝气化火上扰目精；或肾精不足，无以充盈眼目，出现视物不明；亦或肾气虚，则可发生水液潴留，致使引发眼底渗出等表现[6]。

3 从目络瘀阻论治

明代戴元礼在《秘传证治要诀》中说：“三消久之，精血亏损，目无所视”。肝肾同源亦为津血同源，消渴病程迁延日久则虚火内扰，循经上扰耗伤精血，目睛失于濡养，可表现为视网膜出血、水肿等。叶天士在《临证指南医案》曾记载：“经年宿病，病必在络”，《灵枢·邪气脏腑病》曰：“十二经脉，三百六十五络，……血气皆上于面而走空窍”，明代王肯堂《证治准绳》记载：“目形类丸，瞳神居中，……外有旁支细络，……皆宣贯于脑下，连脏腑，通畅血气往来，滋于目”，可见久病入络，络为经的分支，其中目睛中络脉众多，是气血运行的通路，纤细且深，与目窍功能紧密联系，可以灌注气血以滋养，若血不循经或血溢脉外，则会导致目络瘀阻，甚至出现眼底出血渗出，视网膜静脉阻塞等[7]。《审视瑶函·内外二障论》记载：“眼乃五脏六腑之精华，……从肝胆发源，内有脉道孔窍，……上通于目”[8]。肝主疏泄与藏血，肝脏与眼目可以直接在经络上相连，精气通过肝经之经络上行至目，若气血津液充盈通常，则视物更加清晰，眼神越发神光。

定小方，标本兼治

根据以上对于DR基本病机的理解，方朝晖教授以女贞子-山茱萸-黄芪三味药物组方化裁为三味药物的基础小方，针对于早期DR的发病根本，确立了“滋养肝肾，益精明目”为治疗准则，根据临床患者的具体情况，进行辨证论治加减化裁。

女贞子是木犀科成熟干燥的果实，具有滋肾补阴，养肝明目的功效。女贞子最早记载于《神农本草经》中：“主补中，……养精神”，《本草备要》记录：“益肝肾，安五脏，强腰细，明耳目”。女贞子具有滋阴明目功效，归肝肾两经，是方中主药。现代研究表明[9-10]，女贞子中发挥作用的主要成分为木犀草素，可以改善2型糖尿病大鼠的胰岛素抵抗，考虑通过提升超氧化物歧化酶（SOD）的含量从而激活了Nrf2/HO-1通路，减轻糖尿病微血管并发症发生，延缓糖尿病大鼠的视网膜病变进程。

山茱萸为山茱萸科的成熟果肉，归肝、肾经，具有补肝益肾，益精固脱功效。最早记载于《神农本草经》中，《名医别录》记载：“通九窍……明目”。山茱萸味酸涩，具有防治糖尿病及其多种并发症的功效。根据药理学研究发现[11]，山茱萸提取物中的马钱素、鱼肝油苷、环烯醚萜苷等可以减轻血糖的升高，抑制凋亡细胞死亡，改善氧化应激以保护神经。根据实验研究证实[12]，山茱萸可以抑制小鼠局部炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α及NF-κB的表达水平，从而达到护肝明目作用。闫浩团队[13]基于网络药理学研究发现有56条通路参与山茱萸对于糖尿病的治疗作用，提示山茱萸通过多靶点、多途径、多维度来调节血糖与代谢水平。

黄芪性味甘，微温，始记于《神农本草经》，是蒙古黄芪和膜荚黄芪的干燥根，具有补气固表，健脾生津，利水消肿，拖毒生肌等功效。在古代，黄芪就作为治疗消渴常用药物之一，黄芪既能行气助血运，又能固护经脉以防血溢脉外。根据现代研究表明，黄芪中的黄芪多糖不仅具有抗炎抗病毒、调节免疫力的作用，还具有改善胰岛素抵抗的功效，以促进胰岛β细胞增生和抑制胰岛细胞凋亡来增加机体对胰岛素的敏感性[14]。黄芪中提取的黄芪甲苷同样具有降低血糖、改善内皮细胞、减轻氧化应激及炎症反应，黄芪甲苷通过抑制视网膜细胞凋亡，改善神经节细胞[15]。已经有实验证实，黄芪甲苷可以通过激活Nrf2-ARE通路，提高Nrf2表达，抑制了NF-κB的表达，改善了糖尿病大鼠视网膜的氧化应激损伤，有助于糖尿病视网膜病变的治疗[16]。

病案举隅

任某，男，51岁，工人，2019年2月19日初诊。主诉：发现血糖升高4年余，伴双眼视物不清3月余。患者于2014年单位组织体检时发现血糖升高，平素服用二甲双胍 0.5g bid，3月前发现双眼视力下降，时感眼睛干涩，遂前来就诊。平日空腹血糖波动在9～11mmol/L，餐后2h血糖波动在12～14mmol/L。辅助检查：空腹血糖8.3mmol/L，糖化血红蛋白7.8%，眼底检查见左眼视盘边界尚清，视网膜静脉直径增宽，毛细血管扩张及微血管瘤，右眼视盘色淡红边界可，静脉迂曲扩张，视网膜可见散在点状出血。刻下症：视物模糊，双眼干涩，头晕头胀，易急躁易怒，腰膝酸软，纳食尚可，夜寐不佳，五心烦热，易醒盗汗，大便秘结，2～3日/次。舌质红少苔，脉弦数。西医诊断：糖尿病视网膜病变；中医诊断：消渴目病，（肝肾阴虚、目络瘀阻证）。治则以滋阴养肾，柔肝明目，兼益精通络。处方：女贞子15g，山茱萸15g，黄芪20g，五倍子10g，黄连10g，生地黄10g，夏枯草10g，郁金10g，丹参10g，川芎10g，桃仁9g，枳壳9g，甘草15g，水煎服，1剂/d，早晚温服。西药予以二甲双胍0.5g bid，阿卡波糖 50mg tid，定期检测血糖。

2019年3月6日二诊。患者诉视物模糊较前有所改善，偶有口干，睡眠有所好转，情绪较前稳定，盗汗有所减轻，大便仍干结，2次/d，舌红少苔，脉细数。处方在原方基础上去除桃仁、枳壳，加用葛根15g，水蛭3g，茯苓10g，柴胡9g，水煎服，1剂/d，早晚温服。西药治疗方案不变，嘱患者定期检测血糖。

2019年4月9日三诊。患者诉视物模糊好转，口干改善，无明显头晕头胀，饮食可，睡眠改善，大便较前明显改善，1次/d，小便正常。舌淡红苔薄白，脉弦。复查空腹血糖7.5mmol/L，眼底检查回示：双眼视盘清晰，色正常，边界尚清楚，视网膜静脉轻度迂曲，眼底出血吸收。原方去丹参、川芎、水蛭，郁金，加决明子10g，谷精草10g，枸杞子10g，30剂，水煎服，1剂/d，早晚温服。考虑患者处于糖尿病视网膜病变非增殖期应当注意防护，嘱患者按时服药，定期复查血糖、眼底检测等检查项目。

按：本案患者具有糖尿病病史4年余，近3月出现视力下降，视物模糊临床表现，该患者已出现糖尿病微血管病变。患者平素情绪容易激动，腰膝酸软，伴有失眠盗汗，大便不畅，可见患者由于肝肾阴虚，虚火内扰，循经上扰目睛，目络瘀阻损伤，可见视物模糊，双眼干涩，遂辨证论治考虑为肝肾阴虚、目络瘀阻证，病位在肝、肾，应注重于滋阴养肾，柔肝通络明目，方用方朝晖教授自拟芪贞降糖方为基础化裁，对于因肝肾阴虚导致的早期糖尿病视网膜病变患者临床疗效颇佳[17-18]。用药上在女贞子-山茱萸-黄芪组方基础上，加用五倍子、黄连、生地黄以清热固精、养阴生津，夏枯草、郁金、枳壳疏肝行气、畅通目络气血，丹参、川芎、桃仁活血化瘀，甘草调和诸药。二诊时患者视物不清较前有所缓解，加用水蛭、柴胡载药上行、活血化瘀，葛根、茯苓生津止渴、宁心利水，巩固滋阴通络之效，控制血糖水平。三诊时患者诸症较前有所好转，眼底复查情况改善显著，遂加用决明子、谷精草、枸杞子以明目退翳，治病求本，长期调理防护。本病案以女贞子-山茱萸-黄芪组方加减改善早期糖尿病视网膜病变，根据患者病情和中医证候及时调整理法方药，效果良好。