白细胞介素1与绝经后骨质疏松症相关性研究进展

俸 玉， 姚 娜， 袁博琳(综述)， 陈奇刚(审校)

绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是一种由于绝经后妇女卵巢内分泌功能衰退，雌激素水平降低导致一系列的细胞因子分泌失调,激活破骨细胞(osteoclast,OC)活性，抑制成骨细胞(osteoblast,OB)形成引起骨形成-骨吸收偶联失衡的全身进行性骨骼疾病[1-2]。研究显示，我国65岁以上的老年人骨质疏松患病率为32%，且女性患病率及骨折的风险高于男性[3-4]。因此，随着老龄化的发展趋势，PMOP的发病率、致残率日趋上升，PMOP带来的疼痛、骨折风险及残疾等问题，对绝经后妇女的身心健康、家庭生活及社会经济造成严重的影响。近年来，随着对细胞因子的深入研究，发现白细胞介素1(interleukin-1,IL-1)与PMOP的发病密切相关，对骨代谢的相关调控起重要作用。因此，本文从IL-1与PMOP之间的关系，进一步阐述PMOP的发病机制，为临床治疗和基础研究提供参考。

1 IL-1与PMOP的研究

1.1PMOP的发病机制 PMOP的发病机制十分复杂，雌激素缺乏已是公认的重要诱发原因。骨骼作为雌激素作用的靶器官之一，其通过参与骨形成的OB与参与骨吸收的OC两组具有相反活动的细胞连续重塑[5]。PMOP的发病机制是由于雌激素水平降低，使其对OC的抑制作用和对OB的促进作用减弱，导致OC过度激活超过OB的成骨率，从而引起骨重建平衡状态被打破[5]。随着雌激素水平的降低，引起参与免疫反应的T淋巴细胞增多及活性增强，产生更多的IL-1，IL-1的表达水平与骨代谢相关细胞的增殖、分化及凋亡有密切关系，且介导多种疾病的发病机制，对PMOP的全新治疗提供了新的靶点与新的可能。

1.2IL-1与PMOP的相关性 IL-1是一种具有调节多种细胞因子和组织功能的典型促炎细胞因子，主要由中性粒细胞、单核巨噬细胞等分泌，具有免疫调节、介导炎症反应、调节组织代谢等功能，在类风湿关节炎、骨质疏松等病理性骨破坏中有关键作用[6-7]。越来越多的研究证实，IL-1与骨重建的稳态有关，其可以通过多种机制刺激骨吸收，其直接或间接激活OC骨吸收的能力，抑制其调亡；也可以抑制OB分化及骨形成，加速骨丢失；IL-1还可与其他细胞因子相互影响，共同促进骨吸收，导致骨吸收-骨形成偶联失衡[8-11]。研究证实，骨代谢指标及有关细胞因子如IL-1、IL-6及肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)等，不仅可以在治疗早期(3～6个月)灵敏地监测并及时反映人体骨代谢水平变化，而且可以反映骨丢失率和骨破坏水平[12-13]。由此可见，IL-1在PMOP的发生发展中具有独特的作用及意义，有可能作为PMOP的血浆生物标志物。

2 IL-1在PMOP中的机制研究

2.1IL-1诱导OC刺激骨吸收 在骨形成-骨吸收偶联过程中，OC是目前参与骨吸收的主要细胞，其在骨骼的形成与发育过程中占有重要地位。OC起源于OC前体，在各种信号作用下进入血液循环和骨结构腔体,最终被各种信号因子(化学因子、转录因子、细胞因子)的刺激融合、活化为OC[14]。De Martinis等[15]表明，IL-1是一种能够调节包括OC形成在内的不同细胞组织功能的多功能细胞因子，是OC的重要激活因子与骨吸收的强刺激因子。随着对IL-1在PMOP中的相关研究，IL-1能通过不同程度上调OC的分化、活化及刺激降解产物的释放来增强骨吸收[16]：(1)通过直接刺激粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子及IL-6,进而刺激OC前体增殖与分化，增强OC活性[17]。(2)IL-1通过核转录因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)、C-Jun氨基末端激酶(C-Jun N-terminal kinase,JNK)、p38、细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)、AKT等信号通路参与TNF-α诱导OC分化形成，加速OC的生成，增强骨吸收[18]。同时，相关研究表明，IL-1可以与其他细胞因子(包括TNF-α、IL-6、IL-17和IL-31)相互作用，使骨吸收上调[19]。(3)通过酪氨酸激酶-NF-κB途径,提高OC组织酶K表达，也可以促进基质金属蛋白酶及其他分解产物的释放，促进骨吸收[17，20]。(4)通过激活OC形成的下游信号通路和基因，包括小眼畸形转录相关因子、c-Fos、NF-κB及活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cells c1,NFATc1)等相关转录因子，诱导OC特异性基因表达[21]。(5)通过促进OB/基质细胞产生前列腺素E2，刺激前B细胞和基质细胞，间接诱导骨髓基质细胞(RANKL)表达增强，从而刺激OC的形成[15]。(6)通过降低骨保护素(OPG)的表达，引起RANKL/RANK/OPG系统紊乱，抑制骨形成，使骨吸收增强[17]。(7)通过肿瘤坏死因子受体相关因子6对OC细胞骨架形成维持和骨吸收的作用，抑制OC凋亡[22]。因此，IL-1对OC的形成具有持久的影响作用，其可以通过不同途径、不同方式发挥刺激OC前体的增殖分化、增强OC的活性及抑制OC凋亡的功能作用，进而不同程度调控骨代谢。OC是治疗PMOP的靶点之一，近年来动物实验研究发现药物治疗可以抑制IL-1的表达，影响OC的形成，进而起到抗骨吸收的作用，而临床研究较少。胡熙耀等[23]通过观察夹脊电针配合盐酸青藤碱注射液夹脊穴穴位注射治疗骨质疏松骨折下腰痛患者，发现IL-1β水平降低，OPG合成增加，OC受到抑制,减缓骨质疏松病程。罗宝宁和王国新[24]通过对骨质疏松性桡骨远端骨折患者予以中频脉冲疗法联合外固定治疗，发现血清中C反应蛋白、IL-1β、IL-6的含量降低，患者炎症反应减轻，可能影响OC的形成，进而促使骨折愈合、优化骨代谢。目前，临床治疗通过作用于IL-1而影响OC形成的研究较少，大多数从IL-1作为炎症因子与骨质疏松患者的疼痛症状方面研究。因此，通过深入探索IL-1对OC的作用及调控机制，有可能为临床提供更好的新方法。

2.2IL-1与OB的相关性 OB是骨形成的重要细胞，也是调控髓样细胞前体向OC分化的主要诱导因子(巨噬细胞集落刺激因子、NF-κB受体活化因子配体)的分泌细胞之一。目前，相关研究发现，IL-1对OB具有双向调控作用[25-29]：(1)通过抑制碱性磷酸酶的活性，抑制OB合成骨钙素或骨基质，导致OB形成减少，引起骨形成-骨吸收偶联失衡。(2)IL-1通过刺激OB分泌IL-6、TNF-α、巨噬细胞集落刺激因子及RANKL等因子，促进OC前体合成。(3)IL-1α通过JNK和p38 MAPK途径抑制OB分化，诱导OB细胞凋亡，进而影响骨形成。(4)IL-1β可以通过激活NF-κB、p38与Wint等信号通路，增强骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)的成骨分化潜能，诱导OB的分化。(5)IL-1β可以通过下调OB标志物来抑制BMSCs向OB分化和基质化。(6)IL-1通过对成骨相关蛋白代谢的影响[30]：IL-1β通过抑制刺猬蛋白表达的重要转录后调节因子miR-602和miR-608的表达，从而影响刺猬蛋白的成骨代谢而抑制OB形成。IL-1可以刺激骨形态发生蛋白2表达影响成骨代谢。IL-1β也可以通过提高骨桥蛋白的表达，刺激OB增生。在OB分化增殖过程中，IL-1以IL-1α与IL-1β两种存在形式发挥着重要调控作用，IL-1α作为抗OB因子，主要抑制OB的分化；IL-1β既能诱导OB形成，又能抑制其分化。IL-1对骨形成-骨吸收偶联造成了影响，但是具体机制仍不完全清楚。

2.3IL-1对免疫反应的影响 骨骼与免疫反应之间存在复杂的关联，淋巴细胞、细胞因子等均可与OB和OC相互作用,共同调节骨形成-骨吸收偶联。IL-1是免疫系统与骨骼系统共同因子之一。妇女绝经后，雌激素水平急剧下降，T淋巴细胞活性增强，活化的T淋巴细胞不仅表达RANKL直接诱导OC形成，而且产生TNF-α、IL-1及IL-6等促炎性细胞因子,既可促使Th17分泌IL-17、IL-23，进而促进骨破坏作用，同时促进OB和RANKL的表达间接诱导OC介导加剧骨丢失[31]。骨骼系统与免疫系统复杂相互调控中，IL-1可以通过刺激免疫细胞的分泌或免疫信号等多个途径，参与骨免疫反应，造成骨代谢负平衡；免疫细胞通过分泌细胞因子IL-1影响OB与OC的增殖与活化，也可以通过调节炎性因子IL-1、IL-6存在的炎症状态，对骨重建进行调控，参与PMOP的发病过程。

2.4IL-1对肠道微生态的影响 IL-1作为免疫反应与炎症反应的因子之一，通过介导肠道微生态失衡引起菌群失调，导致机体免疫及炎症反应，加快骨吸收，导致骨质大量丢失[32]。PMOP妇女体内的IL-1、TNF-α等炎症因子的异常表达会破坏肠道微生物群稳态和肠道免疫功能，加速骨丢失；同时，肠道菌群失衡诱导Th17细胞分化，Th17分泌OC生成因子IL-1、TNF-α等，进而调节骨代谢，IL-1表达水平升高可导致PMOP风险增加[33-35]。绝经后雌激素水平下降,引起肠道炎性状态及菌落失调,免疫调节失常,促进炎症因子释放，IL-1的异常表达与肠道微生态相互影响，骨质流失加速。

2.5IL-1对氧化应激的影响 氧化应激介导PMOP的发病机制已逐渐引起人们的高度关注，活性氧(reactive oxygen species,ROS)作为氧化应激的直接引物起到重要作用。相关研究发现，炎性因子IL-1β与ROS之间可以相互作用、影响，引起机体氧化与抗氧化系统的失衡[36]。研究进一步表明，IL-1可以通过诱导还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷氧化酶的表达，调节ROS产生；也可以通过激活NF-κB信号通路，增强ROS活性[37-38]。ROS活性的增强，会引起RANKL表达水平上调,OPG表达水平下降,RANKL/OPG比值上调,促进OC的形成、分化，增强骨吸收。同时，ROS也可以通过激活RANKL/RANK/OPG信号通路，激活NF-κB诱导TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性细胞因子表达,促进骨吸收[39]。由此可见，机体内炎性因子IL-1与ROS之间相互作用，使炎性因子IL-1的表达提高，ROS活性增强，影响机体骨吸收-骨形成偶联。IL-1介导氧化应激调控PMOP的具体机制及信号通路尚不完全清楚，绝经后妇女雌激素分泌减少，异常表达的炎性因子IL-1能通过诱导ROS的产生和活性，引起OC分化，提高骨吸收；同样，活性增强的ROS也可以通过产生IL-1及调节其表达，影响骨形成-骨吸收偶联，导致PMOP。

3 结语

IL-1作为骨吸收的强刺激炎症因子，其介导骨形成-骨吸收偶联是一个复杂的生理过程，相关研究发现其可以通过参与免疫反应、肠道菌群失调与炎症反应，加剧氧化应激，诱导OC的生成，抑制OB发挥功能，引起骨重建失衡，调控PMOP发病的过程；而免疫反应、肠道微生态失衡及氧化应激等可以分泌或促进IL-1的表达，影响骨代谢，改变骨重塑方向，参与PMOP的发病机制。因此，IL-1在PMOP的发病机制中起到重要作用，但其在PMOP发病的确切机制的研究尚处于初始阶段，而且PMOP的发生并非单一细胞因子的改变，而是多种细胞因子、多种基因及环境因素等微小作用累积的共同作用的结果，同时通过干预IL-1对OB与OC的临床研究较少。对IL-1的深入研究，不仅可以加深对PMOP发生发展的认识，还可以探索IL-1作为生物标志物和靶因子在临床上预防、诊断、治疗PMOP。