基于FAERS数据库的司维拉姆和碳酸镧不良事件信号挖掘研究

吴攀，舒亚民，何绪成，刘艳鑫，陈力（1. 四川大学华西第二医院 药学部/循证药学中心，成都1001；2. 出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，成都 1001；3. 邛崃市妇幼保健计划生育服务中心药剂科，成都1130；. 华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 30030；. 彭州市第二人民医院药剂科，成都 1193；. 彭州市人民医院药学部，成都 11930）

高磷血症是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD），尤其是CKD后期最常见的并发症之一，是诱发患者机体出现软组织钙化、矿物质代谢异常、血管转移性钙化以及甲状旁腺功能亢进的重要因素。随着对血清磷代谢紊乱研究的深入，目前认为高磷血症是CKD增加患者发病率、住院率和病死率的重要风险因素。CKD患者均需口服磷结合剂以减少肠道磷吸收，但传统磷结合剂为含钙、铝的复合物，不良反应（ADR）多。近年来，不含钙和铝的新型磷结合剂，司维拉姆和碳酸镧越来越多地被用于临床。相关研究显示，司维拉姆可有效降低终末期肾病维持性透析患者的血磷水平，且不升高血钙，并降低钙磷沉积水平，是一种理想的降磷药物，ADR以胃肠道反应多见，如便秘、消化不良、食欲不振等。碳酸镧长期应用于高磷血症的维持性血液透析患者，能有效地将血磷水平控制在肾脏病生存质量指导（kidney disease outcomes quality initiative，K/DOQI）临床实践指南推荐的目标范围，ADR少且轻微，还能降低成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23）和甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）水平，且不引起血钙的蓄积。但由于司维拉姆和碳酸镧在国内上市时间短，相关药品不良事件（adverse event，ADE）多为个案报道或者病例系列报道，缺乏大规模上市后安全性再评价研究。本研究拟通过数据挖掘技术对新型磷结合剂司维拉姆和碳酸镧上市后的ADE报告进行信号检测和分析，探索 ADE发生的状况和一般规律，为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究数据来源于美国食品药品管理局（FDA）不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）。FAERS 数据报告者为医务工作者或用药患者，多为自发呈报，主要收集发生在美国境内外用药相关的自发性安全报告及上市后临床研究报告。FAERS 数据库自2004年开始对外公开，其数据每季度进行更新。本研究主要提取FAERS 数据库中 2015年第一季度至2020年第四季度共24个季度的ADE报告；排除重复报告后，共得到“首要怀疑药物”的相关报告27 335 800例，从中筛选出首要怀疑药物为司维拉姆、碳酸镧的报告分别2414、1232例。

1.2 方法

本研究采用报告比值比法（ROR法）和综合标准法（MHRA法）分别计算ROR值和比例报告比值（PRR），并筛选潜在ADE信号。将ROR法中95%

CI

下限大于1且报告数不少于3例的事件和MHRA法中PRR＞2、

χ

＞4且报告数不少于3例的事件定义为ADE信号。

本文采用国际医学用语词典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中药物不良反应术语集的首选系统器官分类（system organ class，SOC）和首选术语（preferred term，PT），对每例报告的ADR名称按照系统和器官进行规范化编码，可有效减少因ADR报告术语不同导致的差异性，从而提高研究的准确度和可信度。

1.3 数据处理

使用Microsoft Excel 2010软件进行统计，并对标准化后的结果进行统计和计算。

2 结果

2.1 ADE基本信息

2015年第一季度至2020年第四季度由司维拉姆引起的ADE涉及970例患者，其中男性患者376例，女性患者125例，性别不详469例。在已知年龄的患者中，60岁以上的患者共398例，占比最大的为消费者；报告国家前五位分别是美国、日本、法国、中国、以色列。

2015年第一季度至2020年第四季度由碳酸镧引起的ADE涉及531例患者，其中男性患者197例，女性患者122例，性别不详212例。在已知年龄的患者中，占比最大的为60岁以上的患者；在报告者职业中，最多的为消费者；报告国家前五位分别是日本、美国、意大利、德国、中国。详见表1。

表1 司维拉姆及碳酸镧相关ADE报告基本信息
Tab 1 Basic information of sevelamer and lanthanum carbonate related ADE reports

信息 分类 司维拉姆 碳酸镧上报数/例构成比/% 上报数/例构成比/%性别 女 125 12.89 122 22.98男376 38.76 197 37.10不详 469 48.35 212 39.92年龄组18岁以下 17 1.75 23 4.33 18～60岁 213 21.96 58 10.92 60岁以上 398 41.03 141 26.55不详 342 35.26 309 58.19报告者 不清楚 20 2.06 13 2.45健康专家 35 3.61 17 3.20药师 69 7.11 49 9.23医师 171 17.63 87 16.38其他健康专家 293 30.21 106 19.96消费者 382 39.38 259 48.78年份 2015 262 27.01 97 18.27 2016 126 12.99 123 23.16 2017 161 16.60 97 18.27 2018 190 19.59 110 20.72 2019 156 16.08 51 9.60 2020 75 7.73 53 9.98国家（前五位） 美国 677 69.79 日本 229 43.13日本 127 13.09 美国 223 42.00法国 20 2.06 意大利 18 3.39中国 17 1.75 德国 13 2.45以色列 17 1.75 中国 9 1.69

2.2 司维拉姆与碳酸镧ADE信号挖掘结果

对检索到的司维拉姆数据进行筛选后，得到有ADE信号的报告1278例，共121种；对检索到的碳酸镧数据进行筛选后，得到有ADE信号的报告643例，共64种，两药报告数居前20位的相关结果见表2。

表2 司维拉姆、碳酸镧信号数前20位排序
Tab 2 Top 20 signals of sevelamer and lanthanum carbonate

注（Note）：为说明书中未提及的 ADE（ means ADE not mentioned in the instruction）。

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2.3 ADE信号累及系统器官比较

根据MedDRA的SOC对有信号的PT进行SOC分类排序，其中司维拉姆有信号的SOC为19个，碳酸镧有信号的SOC为17个，两药ADE信号累及系统见表3。

表3 司维拉姆、碳酸镧导致ADE信号累及系统
Tab 3 ADE signals of systems/organs involved from sevelamer and lanthanum carbonate

SOC司维拉姆 碳酸镧报告数 构成比/% 报告数 构成比/%胃肠系统疾病 508 39.75 239 37.17全身性疾病及给药部位各种反应 137 10.72 95 14.77各类检查 129 10.09 130 20.22各类损伤、中毒及操作并发症 118 9.23 56 8.71各种手术及医疗操作 106 8.29 － －代谢及营养类疾病 66 5.16 20 3.11感染及侵染类疾病 55 4.30 22 3.42心脏器官疾病 54 4.23 7 1.09呼吸系统、胸及纵隔疾病 21 1.64 14 2.18血管与淋巴管类疾病 18 1.41 3 0.47产品问题 16 1.25 20 3.11良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）15 1.17 18 2.80社会环境 8 0.63 － －内分泌系统疾病 7 0.55 － －肾脏及泌尿系统疾病 5 0.39 3 0.47肝胆系统疾病 5 0.39 3 0.47皮肤及皮下组织类疾病 4 0.31 － －血液及淋巴系统疾病 3 0.23 3 0.47各类神经系统疾病 3 0.23 3 0.47各种肌肉骨骼及结缔组织疾病 － － 4 0.62免疫系统疾病 － － 3 0.47

2.4 ADE信号胃肠系统疾病比较

根据MedDRA 术语集中的高位组语（HLGT）对有信号的PT进行胃肠系统疾病HLGT分类排序，其中司维拉姆、碳酸镧有信号的胃肠系统疾病HLGT均为11个，详见表4。

表4 司维拉姆、碳酸镧导致ADE件信号胃肠系统疾病累及系统Tab 4 ADE signals of sevelamer and lanthanum carbonate in gastrointestinal disorders

胃肠系统疾病HLGT 司维拉姆 碳酸镧报告数构成比/%报告数构成比/%胃肠系统出血（不另分类） 134 26.38 16 6.69胃肠道系统症状和体征 119 23.43 38 15.90胃肠溃疡及穿孔 102 20.08 62 25.94胃肠系统炎症 63 12.40 17 7.11胃肠运动及排便状况 34 6.69 27 11.30胃肠类疾病（不另分类） 20 3.94 33 13.81胃肠良性肿瘤类 14 2.76 － －胃肠系统血管疾病 12 2.36 3 1.26吸收不良类疾病 4 0.79 － －憩室类疾病 3 0.59 3 1.26肛门和直肠类疾病（不另分类） 3 0.59 － －胃肠道狭窄及梗阻类疾病 － － 33 13.81腹膜及腹后膜类疾病 － － 4 1.67牙齿和牙龈类疾病 － － 3 1.26

3 讨论

3.1 ADE发生的人群特点

本研究中由司维拉姆引起的ADE共涉及970例患者，其中女性患者占12.89%，男性患者占38.76%；由碳酸镧引起的ADE共涉及531例患者，其中女性患者占22.98%，男性患者占37.1%；两药导致的ADE涉及人群中男性占比皆高于女性。年龄方面，60岁以上的患者占比均较高，提示中老年患者在使用司维拉姆或碳酸镧时更容易发生ADE，应谨慎选择。

3.2 ADE信号分析

本研究所得到的司维拉姆和碳酸镧 ADE 信号与已知的安全性信息基本一致，主要集中在胃肠系统疾病，并且与药品说明书收录基本相同，说明本研究具有一定的可信度。但两药 ADE 也各有不同之处，例如，司维拉姆的特异ADE信号为皮肤及皮下组织类疾病（皮肤溃疡）和内分泌系统疾病（甲状腺功能减退症）；碳酸镧的特异ADE信号为各种肌肉骨骼及结缔组织疾病（咀嚼疾病）和免疫系统疾病（肉状瘤病）。提示存在这些系统疾病的患者应注意个体化给药。

信号强度靠前的且未收录在说明书中的信号，司维拉姆包括肠内晶体沉积、高磷酸血症、动静脉瘘部位并发症等；碳酸镧包括检出残留药品、肠胃结石、胃癌、胃溃疡等。这些信号提示两药仍然可能存在尚未被充分认识的安全性问题，在今后临床用药中需要充分关注。

3.3 信号关联性最强且说明书未提及的ADE

司维拉姆关联性最强的新的ADE是肠内晶体沉积。国外有多个病例报道，司维拉姆在肠内晶体沉积而引起结肠憩室穿孔、胃肠道黏膜损伤、下消化道出血、肠梗阻等胃肠系统疾病。目前，药物晶体引起的胃肠系统疾病的病理生理学还不是很清楚，可能是其降低了体外人肠上皮细胞的代谢活性并诱导了屏障功能障碍和细胞死亡。此外，药物晶体触发了中性粒细胞和单核细胞胞外陷阱的释放。有报道指出停用司维拉姆后，胃肠道症状（如胃肠道出血和腹痛）和黏膜损伤似乎可以恢复。对于有腹部大手术史或慢性便秘史的患者应尽可能避免使用司维拉姆治疗，因为严重胃肠道并发症的风险很高。因此临床使用司维拉姆应注意仔细询问患者的既往史，避免严重胃肠道并发症的发生。

碳酸镧关联性最强的新的ADE为检出残留药品。有报道指出镧可以在肝脏和骨骼中蓄积，然而目前尚缺乏碳酸镧对肝脏和骨不良影响的证据。一项在60名日本患者中进行的研究发现，大约40%的透析患者中存在镧沉积，主要集中在胃部。相关研究结果表明，镧沉积会导致胃黏膜损伤，但镧沉积与黏膜损伤的因果关系及机制有待进一步研究。镧沉积引起的慢性炎症是否是胃癌发展的危险因素也是一个重要的问题。有报道称，早期胃癌患者在胃黏膜中发现有镧沉积。因此提示临床长期使用碳酸镧时应对患者定期进行胃镜检查，避免镧沉积导致胃黏膜损伤甚至胃癌的发生。

3.4 两药ADE比较

本研究发现，司维拉姆和碳酸镧共同的ADE集中在胃肠系统疾病、全身性疾病及给药部位各种反应和各类检查。

在胃肠系统疾病中，由于司维拉姆对肠道中其他生物分子的非特异性吸附，可能会损害胃肠道中脂溶性维生素 D、E和K的吸收，从而影响胃肠道系统。而碳酸镧致胃肠道不良反应的机制尚不明确，但镧在胃肠道吸收量很低，且药物本身不透明，药片残留后腹部 CT 可见不透明状影，提示患者出现直肠出血、大便嵌顿、结肠穿孔可能与患者服用碳酸镧后，药片在胃和小肠与磷相结合，形成不溶性复合物，增强结肠内压力相关。对司维拉姆和碳酸镧胃肠系统疾病进行HLGT分类报告数排序，司维拉姆中排第一的是胃肠系统出血（不另分类），碳酸镧排第一的是胃肠溃疡及穿孔；比较司维拉姆和碳酸镧胃肠系统疾病的特异ADE，司维拉姆为胃肠道狭窄及梗阻类疾病、腹膜及腹后膜类疾病、牙齿和牙龈类疾病。碳酸镧为胃肠良性肿瘤类、吸收不良类疾病、肛门和直肠类疾病（不另分类）。在患者合并以上胃肠系统基础疾病时，应避免使用该类药物或在用药过程中加强用药监护，关注患者是否出现相关症状，同时，与其他可能出现相同 ADR 的药物联合使用时，也应注意是否会增加 ADR 的发生风险。

在全身性疾病及给药部位各种反应中司维拉姆和碳酸镧致ADE信号报告数最多的都是死亡，这可能与原发疾病相关。

在各类检查中报告数最多和信号强度最强的ADE，司维拉姆是肠内晶体沉积，而碳酸镧是检出残留药品。这与信号关联性最强且说明书未提及的ADE相一致。

3.5 研究局限性

说明书收录的 ADR是在理想情况下通过病例对照研究、队列研究等临床研究得到的，存在受试者有严格的纳入条件、研究样本量少、治疗时间有限和难以发现罕见ADR等缺点，上市前临床试验难以获取各药品完整的安全性信息，而上市后 ADR 信号检测可以部分弥补上述缺点。本研究正是通过对大量 ADE自发上报数据库进行信号挖掘，更能反映出药品上市后的安全性，对减少患者 ADE 的发生具有重要意义。但是需要注意的是，FAERS 数据库本身具有一定的局限性：FAERS以欧美人群的数据为主，存在人种差异，故不一定能够真实反映中国用药人群的ADE 发生情况；其次，FAERS 是不良事件报告库，其事件的发生缺乏与药品的相关性评价；同时，FAERS 数据库属于自发呈报系统，其中部分ADE 报告可能带有随意性和偏倚，低报、漏报、内容不完整性等也会对结果造成影响。此外，由于 FAERS 数据库中的数据没有药物使用人群的总数，因此只能对药物与不良事件之间的关联强度进行测算，而无法统计不良事件的发生率。本研究挖掘到的不良事件信号仅表示研究药物与该信号存在统计学的关联性，但在临床选用药物时仍需进一步的临床试验研究。目前，数据挖掘技术还无法替代药物流行病学和传统统计方法在临床上的应用，因此本研究得出的结果仅供临床决策作为参考。

4 结论

本研究利用ROR 法和MHRA 法对司维拉姆和碳酸镧的相关报告进行数据挖掘，获得的常见ADE信号及其累及系统与说明书具有一致性，证实了本研究方法的可靠性。司维拉姆和碳酸镧发生ADE 累及的主要系统集中在胃肠系统疾病、全身性疾病及给药部位各种反应和各类检查，且有各自特异的ADE提示临床在使用两药时应该注意有相应病史的患者，注意个体化给药，为临床用药提供参考，有利于促进临床合理用药。