万古霉素致迟发型药物热合并白细胞与血小板减少

余英琳，彭怀东（广州医科大学附属第二医院药学部，广州 510260）

1 病例资料

患者，女，64岁，因“左足皮肤高分化鳞状细胞癌合并皮肤感染”于2018年3月5日入院治疗。患者10年前开始出现左足皮肤反复破溃、渗血，2015年8月于外院诊断为左足皮肤高分化鳞状细胞癌，多次使用紫杉醇和奈达铂化疗，2017年7月开始行放射治疗，至本次入院时放疗疗程仍未结束。患者既往有高血压病6年，近半年规律服用比索洛尔（2.5 mg）联合氨氯地平（5 mg qd）治疗，血压控制可。患者无药物过敏史，个人史、家族史亦无特殊。入院体格检查：体温36.7℃，脉搏91次·min，呼吸20次·min，血压109/71 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），体质量71 kg。患者左足根部肿胀、溃烂，创面大小约4 cm×5 cm，表面有少量脓苔，可见肌肉，肢端感觉、血液循环及运动正常。血常规示：白细胞（WBC）5.20×10·L，中性粒细胞（NEUT）3.50×10·L，红细胞（RBC）3.70×10·L，血 小 板（PLT） 242×10·L，淋巴细胞（LYMPH）1.00×10·L。肝功能、肾功能、电解质检查大致正常。胸片提示：右下肺肺大疱。心电图检查无明显异常。

患者于2018年3月8日硬外麻下行“左大腿下1/3截肢术”，手术顺利，3月8日至3月9日使用头孢哌酮他唑巴坦2.5 g ivd bid抗感染治疗。患者术后一般情况良好，切口轻度红肿并有少量渗血、渗液。3月14日患者出现发烧，最高体温38.7℃，切口渗血、渗液，边缘红肿，临床医师考虑脂肪液化和感染可能，再次给予头孢哌酮他唑巴坦2.5 g ivd bid治疗，并拆开切口引流换药，取渗液做细菌培养。3月16日切口渗液培养提示有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）生长（+++），对替加环素、万古霉素、利福平、利奈唑胺、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑等药物敏感。予停用头孢哌酮他唑巴坦，改为万古霉素1 g ivd q12 h治疗。患者3月16日最高体温38.1℃，血常规：WBC 5.74×10·L，NEUT 4.02×10·L，RBC 3.30×10·L，PLT 271×10·L。 患者使用万古霉素后发烧症状改善，3月17日后未再出现明显发热，切口仍有较多渗出液，边缘红肿，临床医师考虑切口液化坏死，于3月21日行床边切口清创术，术后使用VSD负压引流，可引流出少量乳白色脓液。3月21日患者血常规：WBC 6.10×10·L，NEUT 4.09×10·L，RBC 3.40×10·L，PLT 353×10·L。复查肝功能、肾功能、电解质大致正常。

患者3月24日下午突发寒颤，体温39.3℃，心率100次·min，血压144/75 mmHg，予急查血常规、血培养，给予复方氨基比林注射液2 mL肌内注射1 h后体温可降至正常。检查结果回报血常规：WBC 3.53×10·L，NEUT 2.75×10·L，RBC 3.50×10·L，PLT 277×10·L。3月25日下午患者再次出现高热，最高体温40.0℃，并伴有寒颤、心悸（心率110次·min）等症状，再次抽血送培养，给予复方氨基比林注射液肌内注射和冰敷后体温降至37.8～38.3℃，血常规：WBC 2.70×10·L，NEUT 2.20×10·L，RBC 3.50×10·L，PLT 127×10·L。3月26日患者仍有发烧，体温维持在37.6～39.6℃。3月27日最高体温39.4℃，血常规：WBC 1.56×10·L，NEUT 1.00×10·L，RBC 3.20×10·L，PLT 76×10·L。3月24日和3月25日血培养回报阴性。患者高热时伴寒颤，不发烧时精神状态好、食欲正常，无咳嗽、咳痰、流涕、咽痛，无腹痛、腹泻，无肌肉关节疼痛，无尿频、尿急、尿痛。左足截肢切口皮肤仍有轻度红肿，停留引流管有少许乳白色脓液流出，无明显热、痛感。3月28日查降钙素原（PCT）为0.26 μg·L。综合患者治疗过程、医嘱和检查资料，考虑万古霉素导致药物热合并白细胞、血小板下降的可能性大，于3月28日上午停用万古霉素，下午最高体温38.8℃，3月29日热峰下降至37.8℃，3月30日后未出现发烧。患者3月28日使用重组人粒细胞集落刺激因子200 μg ih一次，3月29日血常规示：WBC 20.97×10·L，NEUT 17.41×10·L，RBC 3.20×10·L，PLT 121×10·L，4月2日复查血常规：WBC 8.68×10·L，NEUT 5.29×10·L，RBC 3.40×10·L，PLT 355×10·L。之后，患者切口逐渐愈合，3月28日后未再使用万古霉素治疗，也未再次出现明显发烧（体温＞38.0℃）及白细胞、血小板下降。

本例患者因截肢术后切口感染、切口渗液培养出MRSA而使用万古霉素治疗，在用药第9日开始出现高热，发烧时伴寒颤，时间均出现在下午，经对症处理后体温降低，同时患者的白细胞、血小板进行性下降，排除了败血症、肺部感染、肿瘤复发、血液病等相关诊断后，怀疑为万古霉素所致，停药后患者发烧症状在48 h内改善，5 d后复查白细胞、血小板均恢复至正常水平。患者出现高热、白细胞和血小板下降与万古霉素的使用有时间相关性，停药后逐渐恢复，可判断为使用万古霉素所致。

2 讨论

万古霉素导致药物热、白细胞和/或血小板下降与严重感染导致的发烧、血细胞下降难以区分，缺乏特异性检测方法，通常依靠排除性诊断，容易误诊。文献报道万古霉素引起药物热常发生在初次用药后的7～14 d，多为迟发型药物热，一般为中度以上发烧，可高达40℃，停药后体温一般在48 h内降为正常。其机制为抗原抗体复合物激动吞噬细胞释放内源性致热源所致，发生率不详。万古霉素导致白细胞及中性粒细胞减少的发生率在2%左右，通常出现在用药1周以后，多合并发烧并且在停药后2～5 d内自行恢复，使用粒细胞集落刺激因子能迅速改善粒细胞缺乏症。万古霉素导致血小板减少症的发生率尚不清楚，发生机制通常认为是药物依赖性特异质高敏反应，当致敏药物存在时，刺激机体产生抗血小板抗体（PAIgG），该抗体的Fab片段与血小板膜上的相关抗原特异性结合，暴露出Fc片段并与巨嗜细胞的Fc受体结合，引起血小板被吞噬破坏。血小板下降一般在初次用药后1～2周开始出现，停药后1周左右可恢复正常，但药物依赖性抗体会在体内持续多年，因此对于发生过万古霉素致血小板减少的患者，应避免再次使用该药。

本例患者使用万古霉素后出现发热、白细胞及血小板下降的时间和停药后恢复时间与文献报道基本一致。万古霉素导致药物热合并白细胞减少较常见，同时合并血小板减少尚未见文献报道，临床上如能及时发现，停药后通常不会造成严重的后果。本例警示，对使用万古霉素治疗的患者，应定期监测血常规，特别是用药1周以后出现高热、白细胞和/或血小板下降的患者，除排查感染控制不佳外，还应考虑万古霉素导致不良反应的可能。