递法明片对糖尿病视网膜病变全视网膜光凝后视网膜功能恢复的促进作用

张茉莉 魏文斌 田蓓

1北京市大兴区人民医院眼科，北京 102600；2首都医科大学附属北京同仁医院 北京同仁眼科中心 眼内肿瘤诊治研究北京市重点实验室 北京市眼科学与视觉科学重点实验室 医学人工智能研究与验证工信部重点实验室，北京 100730

递法明片的主要成分为花青素，其具有强大的抗氧化作用，能清除体内、体外多种氧自由基，包括超氧阴离子、羟自由基等，具有维护毛细血管正常的通透性、抑制醛糖还原酶、提高视紫红质的再生速率等药理作用，对视网膜微循环及淋巴系统有明确的灌注作用。递法明片被广泛用于改善糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)患者的视功能、青少年近视、视网膜色素变性、视网膜光损伤的修复等眼部疾病的临床治疗，并已取得良好的效果。DR是一种慢性进展性微血管病变，高血糖可导致视网膜色素上皮屏障损害、外层视网膜缺血和炎症反应，缺血、缺氧导致慢性视网膜炎症和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的高表达，促进DR的发生和发展。以新生血管为标志，可将DR分为非增生性糖尿病视网膜病变(nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR)和增生性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)。PDR是糖尿病严重并发症之一，亦是主要致盲眼病之一，其主要治疗方法是玻璃体切割术，但术后视力的恢复非常有限。目前对于DR治疗的共识是在NPDR期进行积极治疗，预防PDR发生，全视网膜光凝(panretinal photocoagulation，PRP)是防止NPDR向PDR发展的主要方法，可有效减少缺血、缺氧诱导的血管生成因子的合成和释放，延缓疾病的发展，降低视力严重损害的风险。然而，PRP治疗的同时可引发黄斑水肿、脉络膜渗漏、视野缺损及暗适应下降等并发症。本研究拟观察递法明片对视网膜激光光凝所致视网膜损伤的影响，以期建立减少PRP不良反应的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1

研究对象 采用非随机对照研究方法，纳入2014年12月至2020年2月在北京同仁医院和北京市大兴区人民医院就诊并行PRP治疗的重度NPDR患者108例108眼，其中男58例58眼，女50例50眼；年龄44～61岁，平均(56.31±2.84)岁；平均患病时间(7.11±2.11)年；所有患者均为2型糖尿病患者。根据患者意愿，将其分为PRP组(52例52眼)和PRP+递法明组(56例56眼)，2个组患者均实施PRP治疗，其中PRP+递法明组患者在PRP基础上服用递法明片，PRP组仅行PRP，所有患者均不采取其他药物和辅助治疗。2个组患者在PRP治疗前均行常规全身检测，包括血压、空腹血糖、糖化血红蛋白和肾功能等。2个组患者年龄、糖尿病病程、糖化血红蛋白水平、肌酐水平、最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)、视野阈值敏感度和黄斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)比较，差异均无统计学意义(均

P

>0.05)(表1)。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，研究方案经北京市大兴区人民医院伦理委员会审核批准(批文号：2021-F4)。所有患者均签署激光治疗同意书，PRP+递法明组患者签署药物治疗知情同意书。

表1 2个组患者基线资料比较(x±s)Table 1 Comparison of demography between two groups (x±s)组别例数/眼数年龄(岁)糖尿病病程(年)糖化血红蛋白水平(%)肌酐水平(μmol/L)BCVA视野阈值敏感度(dB)CMT(μm)PRP组52/5257.50±2.895.93±1.256.62±2.0188.33±7.670.55±0.306.31±1.47260.91±35.42PRP+递法明组56/5657.58±3.875.69±1.836.28±1.8889.54±8.210.60±0.287.52±1.82254.15±43.82t值2.073.771.010.890.360.600.64P值0.080.430.760.300.720.540.52 注:(独立样本t检验) BCVA:最佳矫正视力;CMT:黄斑中心凹厚度;PRP:全视网膜光凝 Note:(Independent samples t-test) BCVA:best corrected visual acuity;CMT:central macular thickness;PRP:panretinal photocoagulation

1.1.2

纳入及排除标准 纳入标准：(1)符合NPDR的4-2-1原则和/或轻度糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)诊断标准，即任一象限视网膜内出血>2处，或有静脉串珠样改变的象限>2个，或1个象限出现明显视网膜微血管异常；黄斑中心远处的后极部出现视网膜增厚和硬性渗出；(2)血糖控制良好，空腹血糖水平为7.5～9.0 mmol/L；(3)双眼均为NPDR的患者选取右眼纳入研究。排除标准：(1)存在其他严重影响视功能的眼部疾病者；(2)有激光光凝治疗史或眼部手术治疗史者。

1.2 方法

1.2.1

PRP治疗 参照文献[12]的方法，PRP均由同一有经验的医师完成。采用577 nm Supra激光仪(法国光太公司)进行改良PRP，依次从视盘上方、下方、鼻侧距视盘1个视盘直径处、颞上、颞下血管弓外和黄斑区颞侧2个视盘直径处到周边视网膜进行光凝，并同时对黄斑C型光凝和封闭黄斑区微动脉瘤进行光凝。选择3级光斑，光斑直径为200 μm，每个光斑之间间隔1个光斑距离；采取多点扫描，曝光35～50 ms，1次完成PRP；光斑总数为1 500～2 000点。

1.2.2

递法明片口服 PRP+递法明组患者在PRP术后1 d开始口服递法明片(法国乐康-美的澜药厂，规格为每片400 mg)，每日2次，每次0.8 g，连续服用3个月为1个疗程，共口服至少4个疗程。

1.2.3

视野检查 在患者精神状态良好时采用全自动视野计Humphrey740i(德国蔡司公司)进行视野检查。检查过程中保持室内明暗程度一致，控制患者瞳孔直径约4 mm，检测视网膜30°～60°环形范围内视野平均阈值敏感度。

1.2.4

多焦视网膜电图检查 采用德国罗兰电生理仪RETLscan系统进行多焦视网膜电图(multifocal electroretinogram，mfERG)检查。记录电极为角膜接触镜电极，刺激图形阵列为61个黑白相间六边形，刺激面积随离心度的增大而增大，由中心向周边分5个环；刺激频率为75 Hz，基本时间间隔为1/75 s，刺激屏对比度为90%，亮度为2～100 cd/m，刺激野为30°，放大器增益100 000倍，通频带1～100 Hz，采样频率1 021 Hz。测定各环P波和N波平均振幅密度和潜伏期。

1.2.5

光相干断层扫描检查受检眼黄斑中心凹厚度 采用德国海德堡光相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)仪测量受检眼黄斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)，即黄斑中心凹视网膜内界膜至视网膜色素上皮层表面之间的垂直距离。检查由同一位医师进行，每服测量3次，取平均值。

1.2.6

评估指标 术后随访12个月，分别于PRP前1 d和治疗后1 d、1个月、3个月、6个月、12个月检查受检眼BCVA、视野平均阈值敏感度、mfERG各环P1、N1波平均振幅密度和潜伏期及CMT。根据末次随访结果判定疗效。与PRP治疗前1 d相比BCVA提高≥2行者为视力提高，下降≥2行为视力下降，提高或下降<2行为视力不变。以BCVA提高或不变判定为治疗有效。分别于PRP后6个月、12个月行荧光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，FFA)，观察新生血管发生率；通过OCT检查评估黄斑水肿程度。

1.3 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件进行统计分析。本研究中视野平均阈值敏感度、mfERG P1、N1波振幅密度和潜伏期经偏度-峰度检验证实呈正态分布，以表示。视力改善数据以频数或率表示。2个组不同时间点视力治疗有效率差异比较采用

χ

检验，2个组不同时间点各计量资料总体比较采用重复测量两因素方差分析；视野平均阈值敏感度、各环P1波振幅密度和潜伏期数据不满足球形性假设，采用校正系数校正自由度；组间两两比较采用LSD-

t

检验。采用双侧检验法，

P

<0.05为差异有统计学意义。

表2 2个组不同时间点视野平均阈值敏感度比较(x±s,dB)Table 2 Comparison of mean threshold sensitivity of visual field betweentwo groups at different time points (x±s,dB)组别眼数不同时间点视野平均阈值敏感度术前术后1 d术后1个月术后3个月术后6个月术后12个月PRP组526.31±1.474.20±1.05a4.23±1.644.32±1.714.96±1.985.56±1.65PRP+递法明组567.52±1.824.90±2.11a5.40±1.716.17±1.84b6.58±2.23b7.09±1.15b 注:F分组=4.77,P<0.05;F时间=6.51,P<0.05;F交互作用=5.17,P=0.02.与组内治疗前1 d比较,aP<0.05;与相应时间PRP组比较,bP<0.05(重复测量两因素方差分析,LSD-t检验) PRP:全视网膜光凝 Note:Fgroup=4.77,P<0.05;Ftime=6.51,P<0.05;Finteraction=5.17,P=0.02.Compared with preoperative 1 day within the group,aP<0.05;compared with PRP group at corresponding time points,bP<0.05 (Two-way re-peated measures ANOVA,LSD-t test) PRP:panretinal photocoagulation

表3 2个组各环平均P1波振幅密度比较(x±s,nV/deg2)Table 3 Comparison of P1 wave amplitude density between two groups (x±s,nV/deg2)组别眼数各环P1波振幅密度1环2环3环4环5环PRP组52142.60±14.04115.33±13.4443.96±9.7719.42±7.5716.89±2.76PRP+递法明组56155.15±20.44121.10±13.1562.80±18.2925.17±8.0723.65±2.39t值4.649.844.649.6715.40P值0.061.21<0.001<0.001<0.001 注:(独立样本t检验) PRP:全视网膜光凝 Note:(Independent samples t-test) PRP:panretinal photocoagulation

表4 2个组各环P1波潜伏期比较(x±s,ms)Table 4 Comparison of P1 wave latency between two groups (x±s,ms)组别眼数各环P1波潜伏期1环2环3环4环5环PRP组5236.79±4.2435.88±2.4735.24±2.6934.25±2.3333.23±2.14PRP+递法明组5636.55±4.5234.60±3.8234.34±3.0534.29±3.3334.71±3.14t值3.6620.5513.131.466.60P值0.241.441.010.150.88 注:(独立样本t检验) PRP:全视网膜光凝 Note:(Independent samples t-test) PRP:panretinal photocoagulation

2 结果

2.1 2个组治疗有效率比较

所有患者均完成随访。PRP+递法明组末次随访视力有效率为57.14%(32/56)，明显高于PRP组的32.69%(17/52)，差异有统计学意义(

χ

=3.56，

P

=0.047)。

2.2 2个组患眼治疗前后不同时间点视野平均阈值敏感度比较

2个组患眼治疗前后不同时间点视野平均阈值敏感度总体比较差异有统计学意义(

F

=6.51，

P

<0.05)，治疗后1 d各组患眼视野平均阈值敏感度均低于治疗前，差异均有统计学意义(均

P

<0.05)。2个组间视野平均阈值敏感度总体比较差异有统计学意义(

F

=4.77，

P

<0.05)，其中治疗后3、6和12个月PRP+递法明组视野平均阈值敏感度高于PRP组，差异均有统计学意义(均

P

<0.05)(表2)。

2.3 2个组患眼末次随访mf-ERG检测结果比较

PRP+递法明组P1波振幅密度随离心度的增加而降低；PRP+递法明组第3、4、5环P1波的振幅密度均高于PRP组，差异均有统计学意义(

t

=4.64、9.67、15.40，均

P

<0.001)(表3)。PRP组P1波潜伏期较PRP+递法明组略有延迟，但2个组间各环潜伏期差异均无统计学意义(

t

=3.66、20.55、13.13、1.46、6.60，均

P

>0.05)(表4)。

2.4 2个组治疗前后不同时间点CMT比较

2个组治疗前后不同时间点CMT总体比较差异均无统计学意义(

F

=3.57，

P

>0.05；

F

=1.23，

P

>0.05)(表5)。

2.5 2个组治疗后不良反应发生情况

治疗后6个月，PRP+递法明组和PRP组患眼新生血管发生率分别为5.36%(3/56)和5.77%(3/52)，给予补充激光光凝治疗。末次随访时，2个组患眼均无视网膜新生血管和无灌注区，均未出现玻璃体积血及其他严重影响视功能的眼部疾病。

表5 2个组不同时间点平均CMT比较(x±s,μm)Table 5 Comparison of mean CMT between two groups at different time points (x±s,μm)组别眼数不同时间点平均CMT术前1 d术后1 d术后3个月术后6个月术后12个月PRP组52260.91±35.42268.31±13.05259.32±15.71259.12±11.98255.56±14.65PRP+递法明组56254.15±43.82258.12±20.11250.11±11.84249.56±9.23245.45±10.15 注:F分组=3.57,P>0.05;F时间=1.23,P>0.05;F交互作用=4.37,P=0.06(重复测量两因素方差分析) CMT:黄斑中心凹厚度;PRP:全视网膜光凝 Note:Fgroup=3.57,P>0.05;Ftime=1.23,P>0.05;Finteraction=4.37,P=0.06 (Two-way repeated measures ANOVA) CMT:central macular thickness;PRP:panretinal photocoagulation

3 讨论

糖尿病患者发生视网膜病变后，缺血、缺氧会引发体内血管内皮生长因子水平明显升高，是PDR发生的主要原因。PRP对DR效果较好，然而激光光凝造成的热损伤、光凝部位之间的视网膜水肿、视网膜内屏障破坏、炎症反应以及自由基氧化损害等均会对视网膜功能造成损害，导致患眼视野缩小、暗适应下降、色觉改变以及对比敏感度下降等。许多DR患者接受PRP后病情减轻，然而由于激光光凝所造成的不良反应，患者的生活质量可能受到严重的影响。

递法明片的主要活性成分为欧洲越橘花青素和β胡萝卜素。花青素对视网膜的保护作用与其较强的抗氧化能力有关，能促进微血管循环，减轻自由基的损伤。花青素还可作用于视黄醛异构酶，增加视紫红质的再生速率，提高暗适应能力。β胡萝卜素是维生素A的前体，是合成视紫红质的主要物质。本研究结果显示，PRP组PRP后30°～60°环形范围内视野平均阈值敏感度较治疗前有所降低，证实激光光凝导致视功能损害，而PRP+递法明组治疗后3～12个月视野均明显优于PRP组，视力改善眼数多于PRP组，提示递法明片可减轻PRP对视功能损害的程度，促进视功能的快速修复。

mfERG能够客观、全面地反映视网膜功能，定量分析视网膜功能和常规临床检查难以察觉的局部视功能的细微变化。P1波振幅密度下降与DR的血管病变的严重程度呈正相关，是预测DR发生、评估病情严重程度的重要指标。本研究中结果显示，PRP+递法明组第3、4、5环的P1波振幅密度较PRP组明显增加，说明递法明片对于NPDR患者PRP后黄斑旁中心的视功能损伤修复有促进作用。

本研究结果显示，NPDR患者PRP后口服递法明片可有效改善激光光凝造成的视网膜功能损伤，该作用可能与递法明片加速视网膜微循环以及抗氧化作用有关。递法明片为纯天然药物，在治疗过程中未见严重的不良反应。因此我们认为口服递法明片可作为缺血性眼科疾病行激光治疗的有效辅助方法，PRP结合递法明口服能够起到协同和互补的治疗效果，有较好的临床应用价值。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明

张茉莉：参与试验设计、研究实施、数据采集及文章撰写；魏文斌：参与选题和研究设计、研究实施、数据分析、论文智力性内容修改和定稿；田蓓：参与试验设计，研究实施及对文章修改