眼部移植物抗宿主病治疗进展

孙素花 综述 洪晶 审校

北京大学第三医院眼科，北京 100191 孙素花现在北京大学第三医院耳鼻咽喉头颈外科，北京 100191

异基因造血干细胞移植是治疗血液系统良恶性肿瘤的有效疗法，但移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)的发生极大限制了该疗法的应用。近年来，随着外周血干细胞移植应用的增多，GVHD的发病率也相应地升高。根据2021年NIH公布的诊断及分级标准，可将GVHD分为急性和慢性2类，其中，60%～90%的慢性GVHD患者可伴发眼部GVHD。眼部GVHD可累及眼表的各个结构，以角膜、结膜和眼睑常见，表现为干眼或干燥性角结膜炎、结膜充血、球结膜水肿、角膜糜烂，严重者可出现角膜溃疡，甚至穿孔。其中，干眼发生率最高，为40%～76%，其主要原因是泪腺中淋巴细胞浸润和CD34基质成纤维细胞增多，导致腺泡和导管纤维化，而睑板腺功能障碍可进一步加重干眼症状，表现为眼部刺激感、异物感、烧灼感、溢泪、畏光、疼痛、红肿、视物模糊等。结膜炎症可导致瘢痕形成，破坏眼表正常解剖结构，引起睑内翻、睑外翻、倒睫、睑板腺萎缩、睑裂闭合不全等，严重影响异基因造血干细胞移植后患者的生活质量。目前，系统性应用类固醇激素或联合钙调磷酸酶抑制剂/免疫抑制剂(如环孢霉素、他克莫司)是临床上治疗GVHD的常用方法。但系统性用药很难在眼部达到有效药物浓度，因此眼部GVHD的局部治疗必不可少。眼部GVHD的局部治疗主要包括人工泪液、眼用润滑剂、局部免疫抑制剂、自体血清滴眼液、泪小点栓塞等，对于比较严重的病例，还可以行睑缘缝合术、羊膜移植等手术治疗，但尚无统一的治疗标准。无论眼部GVHD治疗的手段如何不同，都可以归结为润滑眼表和控制炎症2个原则，其治疗目的均是缓解症状、保护眼表、避免永久性损坏的发生。本文就眼部GVHD的治疗进展进行综述。

1 人工泪液

眼部GVHD的干眼症状通常是由泪液分泌不足导致，因此早期补充人工泪液能达到很好的治疗效果。有研究表明不同种类的人工泪液在缓解眼部GVHD的干眼症状的效果方面并无明显差异，其应用频率取决于患者症状的严重程度。由于含防腐剂的人工泪液具有上皮毒性，长期使用会加重角膜和结膜上皮的损伤，含磷的人工泪液可能造成角膜钙化，因此长期使用人工泪液的患者应首选不含防腐剂、无磷的人工泪液。人工泪液除了起润滑作用外，还可稀释眼表的炎性介质，减轻患者眼表炎症。

2 泪小点栓塞

若人工泪液无法缓解症状，或应用过于频繁给患者的生活带来不便，可以采用泪小点栓塞，包括可逆性硅树脂栓塞和不可逆性泪小点热烧灼封闭术2种方法。采用何种治疗方式取决于患者的Schirmer试验结果和病情的严重程度，对于反复栓子脱落的患者可使用泪小点热烧灼封闭的方法。泪小点栓塞减缓了泪液的排出，延长了泪液在眼表的留存时间，可以有效缓解眼表的干涩和异物感；但同时也增加泪液中炎性因子在眼表留存的时间，可能会加重眼表炎症，加速疾病的进程，因此行泪小点栓塞之前治疗眼表炎症是非常重要的。泪小点栓塞的主要并发症包括栓子脱落、溢泪、瘙痒、栓塞部位的肉芽肿和泪小管炎等。但Sabti等的一项回顾性研究发现，除了59%(22/37)的患者因栓子自发脱落而需再次植入外，并未观察到瘙痒、不适、结膜和角膜损伤、溢泪、泪小管炎、化脓性肉芽肿等并发症，该研究表明泪小点栓塞是安全、有效的，但仍然需要进一步的大样本量研究。另外，对栓塞材料存在变态反应、患有泪囊炎或感染性结膜炎的患者禁止行泪小点栓塞。

3 自体血清滴眼液

自体血清滴眼液不仅可以润滑眼表，还能促进创伤修复，减轻炎症反应。血清中含有维生素A、表皮生长因子、纤连蛋白、转化生子因子β等，有利于眼表组织上皮的增生、分化和成熟，促进严重受损结膜和角膜上皮的修复；血清中还含有抗炎因子，如白细胞介素1(interleukin-1，IL-1)受体拮抗剂和基质金属蛋白酶抑制剂，有效减轻眼表炎症。滴眼液中自体血清的体积分数为20%～100%，建议根据患者的病情严重程度调整用药，使用频率为每天5次～每15 min 1次。多项研究表明，自体血清滴眼液用于治疗GVHD患者的眼表症状是安全、有效的，但血清的使用必须遵循药品和血制品管理条例，因此其临床应用受到了很大的限制，并且其生产成本较高，不易保存，在使用的过程中必须注意因血清污染而引起的眼部感染。自体血清的制作需要取血，因此不建议对低龄、高龄、合并慢性疾病及全身状况较差的患者采用这种治疗方法。

Anitua等研究认为，血清中含有来源于单核细胞和白细胞的促炎因子，如金属蛋白酶、水解酶类，这些因子在眼部GVHD的治疗中并非必需，甚至是有害的，因此建议用富含生长因子的血浆代替血清来制作滴眼液，血浆富有多种生物活性介质，如生长因子、神经营养物质、维生素A和纤连蛋白，并且不含有高水平的促炎分子。但该结论仅来自于细胞实验，仍需进一步的研究探索。对于患有血液疾病同时伴有全身排斥反应的患者是否适合应用自体血清，目前尚缺少相关研究结果。

4 糖皮质激素的局部应用

糖皮质激素是系统性GVHD的一线治疗药物，在眼部GVHD患者中主要用于疾病活动期以防止病情恶化。糖皮质激素可以促进淋巴细胞凋亡，抑制细胞介导的炎症反应，减轻结膜、泪腺及睑板腺的炎症，但并不能逆转已发生的损伤。在用药期间要密切监测糖皮质激素相关的并发症，如白内障、青光眼、角膜变薄和感染性角膜炎。弱效糖皮质激素(如氟米龙)较强效糖皮质激素(如醋酸泼尼松龙)引发的相关并发症少，并且建议采用短期、低频率的模式应用糖皮质激素，若需长期维持治疗时，建议使用环孢素。对于角膜上皮缺失、基质变薄或细胞浸润的患者，应禁用糖皮质激素。目前，关于糖皮质激素局部应用的方法并不统一，但均作为滴眼液使用，并根据患者的病情调整点眼频率。

Robinson等应用质量分数1%醋酸泼尼松龙滴眼液治疗由GVHD引起的瘢痕性结膜炎，平均点眼7周后，所有患者眼红、刺激感等症状均得到明显缓解。但是目前尚缺少眼部GVHD患者局部应用糖皮质激素时间和浓度的相关报道。

5 免疫抑制剂的局部应用

质量分数0.05%环孢素眼用凝胶2003年被美国食品药物管理局批准用于治疗干眼，其可以抑制结膜和泪腺中的T细胞活化，下调炎性细胞因子水平，也可以增加结膜杯状细胞密度，减少上皮细胞凋亡。GVHD移植前局部使用环孢素可以减轻泪腺中的炎症反应，减轻移植后的干眼症状。Wang等在一项非随机对照研究中将GVHD干眼患者分为试验组和对照组，试验组患者在对照组治疗基础上局部加用0.05%环孢素A滴眼液，每天4次，随访1个月，结果显示这些患者的眼表症状评分、角膜敏感性、泪液蒸发率、泪膜破裂时间、活体染色评分、杯状细胞密度、结膜鳞状上皮化生分级、炎性细胞数量均得到明显改善，并认为眼部GVHD患者应早期应用环孢素。Kiang等的研究也显示，局部应用环孢素A可以减少眼表结构的破坏。在现有的研究中，局部应用环孢素除部分患者出现眼部刺激感、眼痒等症状外，并未观察到其他不良反应。但目前尚缺少不同浓度环孢素作用效果的对比研究。

他克莫司的作用机制和药代动力学与环孢素相似，但其免疫抑制的作用更强。许多研究者将其用于对常规治疗反应不佳或糖皮质激素抵抗型眼部GVHD患者，并取得了令人满意的效果。在一项对比局部应用0.05%他克莫司和0.5%甲基强的松龙治疗眼部GVHD安全性和有效性的研究中，结果表明局部应用0.05%他克莫司滴眼液每天2次是安全、可耐受且有效的，并且避免了局部应用糖皮质激素对眼压的影响。在不同的研究中，应用的他克莫司浓度为0.005%～0.1%，疗程为6～8周，但尚缺少不同浓度间对比研究的结果。

6 治疗用接触镜的佩戴

对于常规治疗反应不佳的患者可以选择绷带镜，佩戴绷带镜具有保湿、减少摩擦、保护眼表、减轻患者眼部不适的感觉等作用，但在缺乏泪液的情况下，绷带镜反而会增加眼表的摩擦，长期佩戴还会增加眼局部感染的机会，加重局部的炎症反应，因此干眼症状较为严重的患者在佩戴绷带镜时需联合使用人工泪液。

用于治疗眼部GVHD的还有巩膜镜等，不仅可以维持眼表湿润，还可以避免眼睑对角膜和结膜产生的机械摩擦，但并不能修复眼表损伤、缓解眼表炎症。

7 其他方法

有研究表明，眼部GVHD患者早期局部应用曲尼司特可以抑制泪腺、睑板腺及结膜的纤维化，从而延缓疾病进程，减轻症状，但目前临床上尚无相关应用。此外，眼部GVHD的治疗方法还有温敷、佩戴湿房镜、红霉素软膏点眼、亚麻籽油点眼等，其中佩戴湿房镜安全、无创，是目前眼部GVHD患者广泛采用的治疗措施。临床中应根据患者的具体情况选择合适的方法，必要时可以联合使用多种疗法。

眼部GVHD严重降低了异基因造血干细胞移植后患者的生活质量，但目前尚缺少有效的预防策略，因此早期诊断和有效治疗至关重要。应对异基因造血干细胞移植后患者进行定期、专业、全面的眼科检查，以便早期发现、早期治疗并及时控制病情，避免造成永久性的损伤，影响视力。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突