重症急性胰腺炎复发风险因素分析及预测模型构建

杨登碧，李维维，权明桃，肖 旋，詹炜丽,2，张 丹

(1.遵义医科大学 护理学院,贵州 遵义 563099，2.遵义医科大学附属医院 重症医学科，贵州省重症急性胰腺炎诊疗中心，贵州 遵义 563099)

重症急性胰腺炎 (SAP) 是急性胰腺炎的一种特殊类型，其特征是炎症、休克和持续性器官衰竭的全身症状。临床疗效差，病死率高达20%[1]，10%～30%的患者在愈合后出现1次或多次复发，称为复发性急性胰腺炎(RAP)[2]。既往研究表明[3-4]，任何导致AP的诱因在没有彻底治疗的情况下都有可能是复发潜在的危险因素，而且复发的危害远大于第一次发作，50%的患者需要再次住院，32%的患者需要转ICU。此外，反复发作可发展为慢性胰腺炎，最终对胰腺造成不可逆的损伤，给患者带来身心痛苦，降低患者生活质量，消耗大量医疗卫生资源。对影响复发的高危因素能够准确的识别并采取有针对性的预防措施，降低胰腺炎复发的可能性，这个方法是关键[3]，而目前临床研究更多关注AP的严重性和预后评估，关于胰腺炎患者复发风险评估工具的报道较少[5]，且Bertilsson等[6]研究发现初诊SAP患者AP复发率较高，所以本研究拟建立SAP复发风险预测模型，为医务人员早期筛查SAP复发风险因素提供依据，并有针对性预防。

1 对象与方法

1.1 对象 本研究采用单中心、回顾性研究，收集2014年1月至2021年1月遵义市某三级医院SAP患者的相关数据进行收集。纳入标准：①年龄≥18岁，且符合《重症急性胰腺炎中西医结合诊治指南》[7]和《急性胰腺炎诊治指南》(2021)[8]中SAP诊断标准的患者；②患者初次住院时间≥24 h。排除标准：①妊娠及外伤诱发的胰腺炎患者；②首次住院期间停止治疗并自动出院的患者；③资料不完整的患者。

1.2 资料收集 在本研究中，复发指患者初次治愈后再次发作，且再次发作需满足AP诊断标准。通过对中外相关文献的检索阅读，涵盖专家共识和系统评价，临床实践指南及咨询消化内科专家，自行设计的问卷如下：①普通信息，如年龄、性别、饮酒(根据欧洲和美国肝病学会对饮酒的定义[9]：不论是白酒、啤酒、葡萄酒或黄酒等，只要在过去的1年中饮过1次酒即为饮酒，不包括逢年过节才饮用1次者)及吸烟史等。②临床信息：如病因和糖尿病、还有高血压等。③检验指标，如甘油三酯、血糖、胆固醇等，实验室检查指标收集患者初次入院后24 h内最高值。本研究通过回顾性调查医院电子病历信息系统获取所需资料，由3名研究者经过统一培训后，实行双人录入，若出现分歧，需第三方检验。

1.3 统计学处理 运用SPSS 18.0进行统计分析，非正态分布的计量资料用中位数和四分位数[M(P25，P75)]表示，组间比较采用秩和检验。计数资料采用例数和百分比表示，组间比较采用卡方检验。检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。通过多因素Logistic回归分析SAP复发的危险因素，利用R3.5软件构建预测模型，利用受试者工作特征曲线(ROC)下面积(AUC)和Hosmer-Lemeshow(H-L)卡方检验验证模型的预测效果。

2 结果

2.1 SAP患者一般资料及复发现状

2.1.1 SAP患者一般资料 本研究共纳入435例SAP患者，其中男243例(55.86%)，女192例(44.14%)，年龄19～78岁，平均年龄(47.12±12.74)岁，其中2014年1月至2018年10月的305例患者资料用于预测模型的构建，2018年11月～2021年1月的130例患者用于模型的验证。

2.1.2 SAP患者复发现状 本研究纳入的435例SAP患者中98例初次治愈后再次复发，复发率为22.53%。其油腻饮食是患者复发最常见的病因。出院后的患者在3～6个月复发率是13.10%(57例)，7～12个月复发率为6.44%(28例)，出院1年后复发率为2.99%(13例)，见表1。

表1 SAP复发现状(n=98)

2.2 影响SAP复发的危险因素

2.2.1 复发单因素分析 按照病例资料，将建模组分为复发和非复发两组。对两个组的数据集进行单因素分析，结果表明，两组之间在性别、胆石症、糖尿病、饮酒，血糖及甘油三酯比较，差异具有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表2 SAP患者复发发生相关危险因素的单因素分析

2.2.2 复发多因素分析 以复发与否作为因变量，单因素分析中有统计学意义的作为自变量，采用多因素Logistic回归分析。结果表明，合并糖尿病(OR=2.329)、胆石症(OR=3.093)、饮酒(OR=2.540)、血糖(OR=1.101)、甘油三酯(OR=1.081)是SAP患者复发的独立危险因素(P<0.05，见表3)。

表3 SAP患者复发危险因素的多因素Logistic回归分析

2.3 SAP复发风险预测模型构建与ROC分析

2.3.1 建模组和验证组SAP患者特征分配 建模组305例，男171例，女134例，年龄17～80岁，平均年龄(51.03±14.20)岁，复发70例，复发率22.95%；验证组共130例，其中男74例，女56例，年龄19～80岁，平均年龄(47.10±13.14)岁，复发的为28例，复发率是21.54%。建模组与验证组患者临床特征比较，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，存在可比性(见表4)。

表4 建模组和验证组基本特征分析(n=305)

2.3.2 SAP复发风险预测模型构建与ROC分析 根据多因素Logistic分析结果，绘制列线图。如图1所示：每个单项指标的峰值对应一个评分“分值”，每个单项指标对应的评分相加得到总分“总分”。 可以使用总分计算出院后复发的概率，对应下面的概率值“复发风险”。即可计算患者出院后再次复发的概率，当SAP患者血糖值≥26.0 mmol/L时为57.5分，合并胆石症时为47.5分，合并糖尿病时为41.5分，饮酒为37.5分，甘油三脂值≥20.00 mmol/L时为100分。本研究共纳入130例 SAP 患者进行验证，对影响 SAP 复发的 5 个危险因素(糖尿病、胆石症、饮酒、血糖、甘油三酯) 进行验证，该模型通过AUC及H-L卡方检验结合校准曲线对预测模型进行评估，结果显示，建模组的AUC为0.850(95%CI：0.806～0.895)，敏感性为84.1%，特异性为74.6%。验证组的AUC为0.795(95%CI：0.731～0.858)，敏感性为80.4%，特异性为72.2%。说明该模型能较好的区分复发与非复发患者的能力。H-L卡方检验结合校准曲线结果显示，建模组和验证组的P值分别为0.868和0.782，验证组的校准曲线与理想曲线基本接近。表明该模型具有较好的预测效果(见图2～ 3)。

图1 SAP复发风险的列线图

图2 SAP复发风险预测模型在建模组和验证组中的ROC曲线

图3 SAP复发风险预测模型在验证组中的校准曲线

3 讨论

本研究分析了SAP患者出院后3、6、12、>12个月的复发情况，结果显示患者出院后复发率22.53%，患者出院后3～6个月复发率为13.10%，7～12个月复发率为6.44%，出院12个月后复发率为2.99%，其中出院后3～6个月是SAP复发的高风险期，其常见诱因为油腻饮食，因此，进行出院指导时，不仅要让患者更多了解胰腺炎方面的知识，还需重视诱发胰腺炎的疾病与饮食习惯，定期电话随访，同时，相关卫生部门可加大宣传力度普及胰腺炎的相关知识。

3.1 SAP复发风险危险因素分析

3.1.1 胆石症可增加SAP复发风险 本研究结果显示，胆石症是SAP 患者复发的独立危险因素。当患者有胆囊、胆管结石在迁移过程中易嵌顿于壶腹部造成一过性的阻塞，胆胰管开口同时被阻碍，若不能及时解除梗阻，将增加胰腺炎的复发概率[10]。此外，胆源性 SAP 的复发与患者的生活习性有关。Setiawan 对美国人群中 145 886 名受试者的研究[11]发现，饱和脂肪、胆固醇、红肉、水果等饮食与外源性胰腺炎复发呈正相关。而部分胆源性胰腺炎患者可能会认为“胆囊切除后就不会再犯胰腺炎”，继续不良的生活习惯，从而增加胰腺炎的复发风险。因此，对胆源性胰腺炎患者，术后要加强知识宣教、饮食指导，同时对胆胰管开口狭窄和壶腹部周围憩室的患者，积极干预，密切随访，降低胆源性胰腺炎的复发率。

3.1.2 高血糖、糖尿病可增加SAP复发风险 本研究单因素分析结果显示，非复发组合并糖尿病的患者为17.87%，复发组为31%，复发组SAP患者血糖普遍高于非复发组，根据多因素logistic 回归分析可知，SAP患者合并高血糖或糖尿病时会增加复发风险，医务人员应加强对高血糖及合并糖尿病的SAP患者复发风险评估。范国鑫[12]、田泽敏[13]对AP相关危险因素分析表明，高血糖及糖尿病是胰腺炎复发的独立性危险因素，与本研究结果一致。此外，Maisam等[14]的研究报道，与胰腺炎初发者相比，RAP患者中更多存在血糖异常者，Pang等[15]一项针对中国5万多名糖尿病患者的预后研究发现，糖尿病患者胰腺疾病的发病率是非糖尿病患者的两倍，且血糖变化与胰腺炎发病呈正相关。可能原因是促炎性质的急性或持续性高血糖导致氧化应激，从而使机体和胰腺腺泡细胞严重萎缩，导致胰腺硬化。

3.1.3 高脂血症可增加SAP复发风险 目前高脂血症导致AP的发病机制主要是由于高水平甘油三酯分解的游离脂肪酸对胰腺本身的毒性作用及其引起的急性胰腺微循环障碍相关[16]。本研究显示，患者甘油三酯越高复发的风险越大，而高脂饮食是SAP复发的主要病因，该结果提示患者出院后健康饮食的依从性及自我管理能力较差，因此，对SAP合并高脂血症患者，出院时医务人员应将血脂异常管理方式和复查时间告知给患者，加强随访，防止疾病的复发。

3.1.4 饮酒可增加SAP复发风险 本研究结果显示，复发性SAP中饮酒患者占25.51%，是非饮酒患者复发风险的2.54倍。Arjula等[17]对1 173例酒精性胰腺炎长达10年随访研究发现，酒精性胰腺炎患者复发再入院率为43.50%，非酒精性胰腺炎患者复发再入院率仅为22.10%。2018年，美国胃肠病学协会协会发布的急性胰腺炎初步治疗指南[18]建议：酒精性胰腺炎患者入院后戒酒可降低AP的复发。因此，积极戒酒对预防SAP的发生和复发有重要意义。

3.2 SAP复发风险预测模型分析 目前，国内风险预测模型首先应用于心血管疾病研究领域。最常用的方法是列线图，也称为诺莫图(Nomogram 图)。该模型把疾病的多风险作为依据，并根据影响程度对分数进行细分。这是对未来特定疾病事件发生概率的评估方法进行计算。通过风险预测模型的构建，既能够尽早识别高危影响因素，提前实施针对性的防控措施；还可以消除医务人员对高危因素掌握的盲目性[19]。作为评估结果事件未来概率的测量工具，操作的时候更加便捷，在临床中逐渐得到应用[20]。张晔等[21]以 SAP 以预警创建疾病预测模型为例，结果表明该模型的准确率为70.37%。

本研究是通过多因素logistic筛选出SAP患者复发的5个危险因素进行分析，并构建风险预测模型。包括胆石症、糖尿病、甘油三酯、血糖、饮酒，该预测模型通过AUC和H-L卡方检验结合校准曲线进行验证。 其中AUC的取值为0.5～1。如果AUC > 0.8则说明判别能力很好，如果是0.71～0.79表示预测能力好[22]。本研究H-L卡方检验结合校准曲线中建模组与验证组P值分别为0.868和0.782，说明该预测模型具有较好的预测能力，可应用于临床实践、个人或社会。

3.3 SAP复发风险预测模型的临床应用 使用列线图评分计算每个SAP患者的复发风险概率，并进行个体化评估，通过复发概率可以准确识别复发风险高的患者，实施针对性的预防策略，避免评价方法繁琐、预防措施落实等以前的评分系统存在的片面性问题。若计算SAP患者入院后24 h内，糖尿病、胆石症、饮酒、血糖峰值和甘油三酯对应的数值，将对应数值相加即可得到总值到每个索引。如：当SAP患者合并胆石症(得分为47.5分)和糖尿病(得分为41.5分)，入院时血糖为9.22 mmol/L(得分为13.3分)，饮酒(得分为37.5分)，甘油三酯为3.62 mmol/L(得分为17.5分)，总分157.5分，复发率为0.61。其中甘油三脂、血糖与SAP复发风险呈正相关，甘油三酯权重占比最大，可高达100分，其次为血糖，权重可达57.5分，因此住院期间、出院后3～6月严格控制SAP患者甘油三脂及血糖对防止复发至关重要；饮酒为SAP复发的可控因素，占37.5分的权重，戒酒可降低18.00%的复发率；而针对存在基础疾病胆石症、糖尿病的SAP患者，应积极治疗基础疾病，将血脂、血糖控制在最佳范围内并按时复查、体检。

3.4 本研究的创新性及局限性 本研究在临床上缺少 SAP 复发风险预测模型的基础上，构建 SAP 复发风险预测模型并进行验证，以便为临床医务人员早期精准筛选复发高危人群提供测量工具，为个性化预防措施的实施提供理论依据。但本研究存在一定的局限性，如建模组和验证组是根据住院时间的先后分组，未按每年70%样本建模，30%验证；在分析血糖对SAP复发的影响时未排除合并糖尿病患者，可能会存在一定偏倚。将来可采用多中心前瞻性研究方法验证其实用性并进行危险分层。

本研究表明，合并胆石症、糖尿病、饮酒、入院后高血糖及高甘油三酯是SAP患者复发的独立危险因素，按照SAP复发因素构建的风险预测列线图可视化模型，通过数学准确预测复发概率的转换，操作更加方便简单，可为临床早期准确筛选高危复发人群及采取针对性的预防措施提供参考。