银杏叶提取物注射液联合常规治疗对急性脑梗死后血管再生、侧支循环建立的影响Δ

张 晶，周绍洪，罗明建，杨 恒

(重庆市九龙坡区人民医院神经内科，重庆 400050)

急性脑梗死是临床最常见的脑卒中类型(发生率为69.6%～70.8%),也是住院患者残疾和死亡的主要原因[1]。据统计，急性脑梗死1个月内死亡率为2.3%～3.2%，3个月内为9%～9.6%，12个月内为14.4%～15.4%[2]。现有研究结果发现，脑梗死灶周围缺血半暗带存在大量处于休眠或半休眠状态的脑细胞及神经元细胞[3]。因此，早期改善脑循环，促使梗死灶周围血管再生、建立侧支循环，对于拯救缺血半暗带、降低残疾率和死亡率尤为重要[4]。静脉溶栓、血管内机械取栓可快速疏通梗死的血管，减轻梗死区神经细胞凋亡，但是并不能逆转脑血管粥样硬化进程，单纯溶栓或取栓治疗或许并不能取得良好的神经预后。银杏叶提取物注射液可畅通血脉、散瘀消滞，改善局部微循环，可降低急性脑梗死恶化率和病死率，改善神经功能缺损程度[5]。但是，银杏叶提取物注射液对脑梗死后血管再生、侧支循环建立的影响尚不清楚，鉴于此，本研究设计随机对照临床研究，观察采用银杏叶提取物注射液治疗的急性脑梗死患者血管再生和侧支循环建立情况，旨在为临床治疗提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 资料来源

经我院伦理委员会批准(批准号为1801142)，选取2018年3月至2021年12月我院收治的急性脑梗死患者80例。纳入标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[6]中相关诊断标准；发病24 h内入院治疗；年龄>18周岁。排除标准：脑出血、脑外伤、颅内肿瘤和颅内血管畸形等患者；近3个月有颅内或椎管内手术史、大型外科手术史、活动性内脏出血、急性出血倾向者；颅内CT或磁共振成像检查提示梗死面积>1/3大脑中动脉供血区的患者；昏迷患者；发病至入院时间>24 h者。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，两组患者性别、年龄及发病至入院时间等基线资料比较，均衡性良好，具有可比性，见表1。

表1 两组患者基线资料比较Tab 1 Comparison of baseline data between two groups

1.2 方法

对照组患者根据指南予以常规治疗，入院后给予重组人组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)静脉溶栓治疗，有静脉溶栓禁忌证者给予血管内机械血栓切除术(EMT)，溶栓成功后24 h后给予抗血小板、调脂、降压、降糖、营养神经、改善认知功能和康复功能锻炼等综合治疗28 d。观察组患者在常规治疗的基础上联合应用银杏叶提取物注射液(规格：5 mL∶ 17.5 mg，每支含有银杏叶提取物17.5 mg，其中银杏叶黄酮苷4.2 mg)25 mL，加入0.9%氯化钠注射液250 mL，静脉滴注，1日1次，连续治疗28 d。

1.3 观察指标

(1)脑血管再生指标：治疗前后检测血清血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成素(Ang)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)水平。(2)ASITN/SIR侧支循环分级：0—1级代表侧支循环较差，2级中等，3—4级较好[7]。(3)神经缺损、认知功能和神经预后评估：治疗前后，采用美国国立卫生院卒中神经功能缺损评分(NIHSS)量表[8]评估神经功能，采用蒙特利尔认知评测(MoCA)量表中文版[9]和简易精神状态检查(MMSE)量表[10]评估认知功能。NIHSS量表从意识、凝视、视野、面瘫、上下肢运动、肢体共济、感觉、语言、构音和忽视进行评价，满分42分，评分越高则神经缺损越重。MoCA量表从视空间执行(交替连线、复制立方体和画钟)、命名、定向、记忆、注意力、抽象、延迟回忆及语言(复述、语言流畅性)8个领域共11个条目进行评价，满分30分，评分越低则认知功能越差。MMSE从定向力(10项)、记忆力(3项)、注意力和计算力(5项)、回忆力(3项)及语言能力(9项)5个维度评估，每个小项回答正确1分，错误或不知道0分，满分30分，评分越低则认知功能越差。治疗结束后，采用改良Rankin量表(mRS)[11]评估患者临床转归，分为0分(无功能受限和遗留症状)、1分(有症状，无明显功能障碍)、2分(轻度残疾，但生活能自理)、3分(中度残疾)、4分(中重度残疾)及5分(重度残疾)6个等级。(4)不良反应：观察两组患者治疗期间出血、肺栓塞、低血压、休克、胃肠道不适、头痛和皮疹等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后脑血管生成指标水平比较

两组患者治疗后的血清VEGF、Ang和bFGF水平均较治疗前升高，观察组患者治疗后的血清VEGF、Ang和bFGF水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后血清VEGF、Ang和bFGF水平比较Tab 2 Comparison of serum levels of VEGF, Ang and bFGF between two groups before and after treatment

2.2 两组患者治疗前后侧支循环分级比较

两组患者组内治疗前后ASITN/SIR侧支循环分级比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组患者治疗后ASITN/SIR侧支循环分级优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后侧支循环分级比较[例(%)]Tab 3 Comparison of collateral circulation between two groups before and after treatment [cases(%)]

2.3 两组患者治疗前后神经缺损、认知功能和神经预后比较

两组患者治疗后的NIHSS评分较治疗前降低，MoCA、MMSE评分较治疗前升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组患者治疗后的NIHSS、mRS评分低于对照组，MoCA、MMSE评分高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后NIHSS、MoCA、MMSE和mRS评分比较分)Tab 4 Comparison of NIHSS, MoCA, MMSE and mRS scores between two groups before and after

2.4 不良反应

两组患者均未发生出血、肺栓塞和休克。对照组患者出现2例低血压，1例胃肠道不适，1例头痛；观察组患者出现1例低血压，1例胃肠道不适，1例皮疹。观察组、对照组患者不良反应发生率比较[7.50%(3/40)vs.10.00%(4/40)]，差异无统计学意义(χ2=0.157，P=0.692)。

3 讨论

脑梗死为脑动脉或颈动脉栓塞导致脑血流突然减少或中止引起的相应部位神经组织损伤，急性期脑梗死灶周围存在着可逆性损伤区域，即缺血半暗带，缺血半暗带存在大动脉残留血流和(或)侧支循环，可持续数日至数十日，随着缺血程度加重和时间延长，缺血半暗带区面积会逐渐缩小甚至消失[12]。早期开通阻塞血管，恢复脑血管血流再灌注，抑制神经细胞凋亡进程，有助于患者病情恢复，改善预后。

侧支循环指与邻近大血管连接的分支血管，脑梗死大脑动脉严重狭窄或闭塞时，可通过侧支或新形成的血管到达缺血区提供侧支血流维持缺血区域内脑灌注，拯救缺血半暗带[13]。不良的侧支循环与血运重建治疗后的再通率低、出血性转化和梗死面积增加有关，而良好的侧支循环可改善脑梗死患者神经缺损症状和预后，降低脑梗死再发风险[14]。侧支循环代偿能力评估成为指导急性脑梗死治疗、疗效评估和预后预测的指标[15]。侧支循环的建立与血管再生能力密切相关，VEGF是典型的促血管生成因子，在血管生成、功能维持和血管通透性调节中发挥关键作用，并能促进动脉侧支循环的形成，与不存在侧支循环的患者相比，有侧支循环的患者血清VEGF水平明显升高[16]。bFGF为促进血运重建的生长因子，通过与其受体相互作用增强血管生成潜力，促进急性动脉闭塞后侧支循环的建立[17-18]。Ang参与血管生成和重塑过程，血清Ang水平与梗死后动脉侧支形成也密切相关[19]。

本研究结果表明，观察组患者治疗后的血清VEGF、Ang和bFGF水平升高，且高于对照组，ASITN/SIR侧支循环分级优于对照组，说明在以静脉溶栓或EMT为主的综合治疗基础上联合银杏叶提取物治疗可促使脑梗死后侧支血管形成，建立侧支循环。静脉溶栓、血管内治疗使梗死血管再通和血流灌注恢复，可促使血管再生和侧支循环重建。银杏叶提取物含有萜类化合物、类黄酮、烷基酚、聚戊二烯醇和有机酸等活性成分，具有溶栓、抗血小板活化、扩血管、改善微循环、增加脑血流量及抗炎、抗氧化等作用[20]。研究结果发现，银杏内酯K可通过肌醇酶1α/X盒结合蛋白1信号通路减轻梗死心肌的内质网应激，抑制心肌细胞凋亡[21]；还可通过雷帕霉素信号通路诱导自噬抑制动脉粥样硬化[22]。在脑缺血疾病中，银杏叶提取物可调节大脑皮层氨基酸代谢，改善大脑中动脉闭塞引起的脑缺血[23]；还可通过抗氧化作用，诱导脑源性神经营养因子产生，发挥神经保护作用[24]。动物研究结果显示，银杏叶提取物EGB761可通过激活蛋白激酶B/糖原合酶激酶-3β信号通路，抑制脑衰反应调节蛋白2表达，促使侧支循环建立，增加脑血流灌注，缩小梗死体积，并能上调生长相关蛋白43表达，抑制轴突生长抑制分子NogoA和其受体NgR激活，促使神经轴突重塑，减少神经系统损伤，支持本研究结论[25]。本研究中，观察组患者治疗后的NIHSS、mRS评分低于对照组，MoCA、MMSE评分高于对照组，说明基础治疗联合银杏叶提取物注射液治疗更有助于降低神经功能缺损，改善认知功能和神经预后。基础治疗中，静脉溶栓、血管内治疗可快速恢复梗死区脑血流灌注，营养神经治疗可保护受损神经组织，降低神经缺损程度，再配合康复功能锻炼，可显著促使梗死后神经功能、认识功能和运动功能康复。薛成莲等[26]的研究结果显示，银杏叶提取物联合静脉溶栓可提高脑梗死患者的神经功能和日常生活能力。刘茹等[27]的研究结果同样显示，银杏叶提取物可改善帕金森病患者的认知功能。

综上所述，在常规治疗的基础上联合银杏叶提取物注射液治疗可促使脑梗死血管再生和侧支循环建立，改善患者的神经、认知功能以及预后，且不增加药物相关不良反应，安全性好。