罗沙司他治疗肾性贫血的快速卫生技术评估Δ

陈 静，成 华，李亚利，刘 洋，孙文芳，庞晶瑶，刘宪军

(首都医科大学附属北京潞河医院药学部，北京101149)

肾性贫血是由各种肾脏疾病导致红细胞生成素(EPO)绝对或相对不足，或由尿毒症毒素影响红细胞的生成和寿命而发生的贫血[1]。一项来自我国上海的多中心流行病学研究结果显示，非透析慢性肾脏病(nondialysis-dependent chronic kidney disease，NDD-CKD)患者贫血的患病率为51.5%，且随着慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)进展而升高，从CKD 1期的22.4%升至CKD 5期的90.2%[2]。而对于透析慢性肾脏病(dialysis-dependent chronic kidney disease，DD-CKD)患者，其贫血患病率高达98.2%[3]。贫血不仅影响患者的生活质量，而且会增加心血管事件和死亡的风险。目前，临床上治疗肾性贫血使用的是红细胞生成刺激剂(erythropoiesis-stimulating agent，ESA)。ESA是EPO的类似物，已上市的有3代，分别为重组人EPO(rHuEPO)、达依泊汀-α和甲氧聚二醇重组人EPO。我国使用最多的为rHuEPO，其为短效注射剂型，需根据患者的情况每周1～3次给药。rHuEPO容易导致高血压、再生障碍性贫血和高钾血症等不良反应[4]。罗沙司他是一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI)，于2019年在我国获批上市，为全球首个治疗肾性贫血的口服药物，其适应证为治疗DD-CKD和NDD-CKD贫血。由于该药上市时间较短，临床应用经验有限，因此，综合评估药品的有效性、安全性和经济性尤为重要。本研究采用快速卫生技术评估(HTA)的方法，对罗沙司他进行评价，为临床用药提供循证证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：(1)研究对象为肾性贫血患者。(2)干预措施为使用罗沙司他，用法、剂量和疗程不限。(3)对照措施为安慰剂或其他治疗用药，用法、剂量和疗程不限。(4)结局指标包括有效性指标[包括血红蛋白(Hb)、总铁结合力(TIBC)、铁调素、转铁蛋白饱和度(TSAT)、铁蛋白、转铁蛋白和血清铁水平]、安全性指标(包括不良事件、严重不良事件等)和经济性指标[包括质量调整生命年、增量成本效果比(ICER)]。(5)研究类型为已发表的HTA报告、系统评价/Meta分析和药物经济学研究。

排除标准：药动学研究；药物相互作用研究；动物或体外实验；综述或评论；非中英文文献；数据缺失或无法获得全文的文献。

1.2 文献检索策略

以“罗沙司他”“FG-4592”和“Roxadustat”为主题词，分别检索Pubmed、the Cochrane Library、中国知网和万方数据库。检索时间为建库至2021年10月。为更全面地纳入研究，手工检索相关文献。

1.3 数据提取和质量评价

按预先设定好的数据表，由2名评价者独立进行数据提取，遇到分歧时通过讨论达成一致。HTA报告采用“HTA checklist”对其质量进行评价；系统评价/Meta分析采用“Ameasurement tool to assess systematic reviews”(AMSTAR)量表进行评价；药物经济学研究采用“Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards”(CHEERS)量表进行评价。

1.4 数据分析

对于纳入的研究，采用定性分析方法对各指标进行分类汇总分析。

2 结果

2.1 文献检索和筛选结果

按照检索策略共获得941篇文献，根据纳入与排除标准确定纳入文献，最终纳入13篇文献，包括系统评价/Meta分析11篇[5-15]，药物经济学研究2篇[16-17]，HTA报告0篇，见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Literature screening process

2.2 纳入文献的基本特征及其质量评价

纳入文献的基本特征见表1—2。文献总体质量良好。

表1 纳入的系统评价/Meta分析的基本特征及其质量评价Tab 1 General characteristics and quality evaluation of the included systematic reviews and Meta-analysis

表2 纳入的经济性研究的基本特征及其质量评价Tab 2 General characteristics and quality evaluation of the included economic studies

2.3 有效性评价

2.3.1 Hb：(1)对于NDD-CKD贫血患者，6项研究[5-8,10,14]结果显示，与安慰剂相比，罗沙司他可明显升高患者的Hb水平。Zhang等[12]根据罗沙司他剂量大小和是否透析，将纳入的研究分为四个亚组，结果显示，高、低剂量罗沙司他升高NDD-CKD贫血患者Hb水平的效果均明显优于安慰剂。(2)对于DD-CKD贫血患者，6项研究[5,8,10-11,14-15]结果显示，罗沙司他升高Hb水平的效果明显优于ESA。Tang等[14]评估了炎症状态时罗沙司他对Hb水平的影响，结果表明，在C反应蛋白基线高于正常值上限的NDD-CKD和DD-CKD贫血患者中，罗沙司他升高Hb水平的效果明显优于对照组。亚组分析结果显示，对于NDD-CKD贫血患者，罗沙司他升高Hb水平的效果更显著；对于DD-CKD贫血患者，罗沙司他升高Hb水平的效果与ESA相近。

2.3.2 TIBC：对于NDD-CKD和DD-CKD贫血患者，相关研究[5-7,10-12,14-15]结果显示，罗沙司他改善TIBC水平的效果明显优于安慰剂或ESA。

2.3.3 铁调素：(1)对于NDD-CKD贫血患者，6项研究[6-8,10,12,14]结果显示，与安慰剂相比，罗沙司他可明显降低铁调素水平。(2)对于DD-CKD贫血患者，5项研究[5,8-10,12]结果显示，罗沙司他降低铁调素水平的效果与ESA相近。蔡小月等[15]的亚组分析结果显示，亚洲人群中，罗沙司他降低铁调素水平的效果与rHuEPO相近；而在欧美地区，罗沙司他降低铁调素水平的效果明显优于rHuEPO。

2.3.4 TSAT：(1)对于NDD-CKD贫血患者，5项研究[6,8,10,12,14]结果显示，罗沙司他组患者的TSAT水平明显低于安慰剂组。(2)对于DD-CKD贫血患者，4项研究[9,11-12,15]结果表明，罗沙司他组患者的TAST水平明显高于ESA组。

2.3.5 铁蛋白：(1)对于NDD-CKD贫血患者，5项研究[5-6,8,10,12]结果显示，罗沙司他组患者的铁蛋白水平明显低于安慰剂组。(2)对于DD-CKD贫血患者，7项研究[5,7-10,12,15]结果表明，罗沙司他组与ESA组患者铁蛋白水平的差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3.6 转铁蛋白：(1)对于NDD-CKD贫血患者，3项研究[7-8,14]结果显示，与安慰剂相比，罗沙司他可明显升高患者的转铁蛋白水平。(2)对于DD-CKD贫血患者，3项研究[8,11,14]结果显示，罗沙司他组患者的转铁蛋白水平明显高于ESA组。

2.3.7 血清铁水平：(1)对于NDD-CKD贫血患者，Liu等[10]的研究结果显示，罗沙司他组与安慰剂组患者血清铁水平的差异无统计学意义(P>0.05)。(2)对于DD-CKD贫血患者，3项研究[10-11,15]结果表明，罗沙司他组患者的血清铁水平明显高于ESA组。

2.4 安全性评价

2.4.1 NDD-CKD贫血患者：6项研究[5-8,10,14]结果显示，罗沙司他组与安慰剂组患者不良事件、严重不良事件的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。2项研究[6,10]结果显示，罗沙司他组与安慰剂组患者腹泻、感染的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；但Liu等[10]的研究结果显示，罗沙司他组患者高钾血症的发生率明显高于安慰剂组。

2.4.2 DD-CKD贫血患者：3项研究[8-9,15]结果显示，罗沙司他组患者不良事件的发生率明显高于rHuEPO组。2项研究[9,15]结果发现，罗沙司他所致心血管相关不良事件、胃肠道反应的发生率与rHuEPO的差异无统计学意义(P>0.05)。蔡小月等[15]的研究结果显示，罗沙司他组患者呼吸道感染的发生率明显高于rHuEPO组。2项研究[10,14]结果显示，罗沙司他与ESA的不良事件和严重不良事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。Liu等[10]的研究结果显示，罗沙司他组与ESA组患者高钾血症和感染的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5 经济性评价

本研究纳入的2篇[16-17]药物经济学研究均基于马尔科夫模型，从我国医保支付方的视角对NDD-CKD患者进行研究。Hu等[16]以来自3项临床试验的258例我国人群为研究对象，结果显示，罗沙司他70 mg、1周3次的用法，5年时间内的花费为支付意愿值的60%。段虹飞等[17]以594例欧洲人群构建模型，以我国人群为研究对象，结果表明，罗沙司他的ICER小于我国3倍人均GDP水平。上述2项研究结果均证实，罗沙司他有一定的成本-效用优势。

3 讨论

罗沙司他作为新上市的一种治疗肾性贫血的口服药物，提高了患者用药的便利性。药品说明书中推荐根据患者体重选择起始剂量：透析患者体重为45～60 kg，1次100 mg，体重≥60 kg，1次120 mg；非透析患者体重为40～60 kg，1次70 mg，体重≥60 kg，1次100 mg；1周3次给药。在起始治疗阶段，建议每2周监测1次Hb水平，达到稳定后，每4周监测1次Hb水平。若Hb水平在4周内升高幅度超过20 g/L，应降低剂量或暂停治疗。使用过程中注意要根据Hb水平及时调整罗沙司他的剂量，使Hb水平维持在100～120 g/L。过高的Hb水平可能增加静脉血栓栓塞、血管通路栓塞的风险。对于高血压患者，在使用罗沙司他治疗前、治疗开始和治疗期间，应对血压进行监测。

本研究结果证实，罗沙司他升高Hb水平的疗效是确定的，但对于铁代谢参数的影响有不同的结论。Liu等[7]的研究结果表明，罗沙司他组与安慰剂组患者TSAT、铁蛋白和血清铁水平的差异均无统计学意义(P>0.05)。1项对长期使用HIF-PHI有效性和安全性的研究结果发现，与安慰剂或ESA相比，HIF-PHI可降低铁蛋白、血清铁水平，升高转铁蛋白水平[18]。上述不同结论，考虑与纳入研究的人群、是否使用铁剂、使用铁剂的种类和用药时长等因素有关。蔡小月等[15]的亚组分析结果显示，与EPO相比，罗沙司他对不同人种的铁调素水平降低效果不同，应开展更多对于不同人种的临床研究。CKD患者多联合使用多种药物，因此，药物之间的相互作用和服药方法可能对临床疗效造成影响，值得进一步研究[19-20]。

罗沙司他的安全性方面，本研究中发现，其不良事件和严重不良事件与安慰剂相比未见显著增加，但使用过程中应密切关注高钾血症的发生。1项关于罗沙司他心血管安全性的研究结果证明，与安慰剂相比，罗沙司他具有心血管安全的非劣效性[21]。对于DD-CKD患者，1项研究[15]结果显示，罗沙司他组患者呼吸道感染发生率明显高于EPO组。罗沙司他其他不良事件与ESA相比未增加。因此，罗沙司他的安全性总体良好。

本研究有一定的局限性：首先，仅在系统评价或Meta分析的基础上进行定性分析，未进行定量分析。其次，本研究中的DD-CKD患者，未区分腹膜透析和血液透析，而不同透析方式患者的贫血状况有较大差异，因此，后期应根据透析方式的不同开展更为细致的研究。