盐酸氮卓斯汀联合糠酸莫米松治疗变应性鼻炎有效性和安全性的系统评价Δ

郑子恢，张亚同，潘慧杰，徐文峰，李 琼，原 涵，张碧华#

(1.北京医院药学部，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室(北京医院)，北京100730；2.北京医院检验科，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730)

变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是接触过敏原后所致鼻黏膜过敏性疾病，经济水平与AR发病数量成正相关[1-2]。鼻塞、喷嚏和流涕是AR的常见临床表征，中重度AR可诱发鼻窦炎、中耳炎[3-4]；当病情严重时，患者生活质量和精神情绪被严重干扰，甚至导致抑郁症发生[5]。AR的治疗包括环境控制、药物治疗、免疫治疗和健康教育，其主要手段仍是药物治疗，糖皮质激素和抗组胺药在治疗AR中均为一线用药[1,6]。糠酸莫米松作为糖皮质激素，强大的抗炎作用为其特点，但相比抗组胺药起效和显效时间长以及可引起鼻腔干燥、鼻衄和刺激痛等不足一直影响着其临床使用。联合应用抗组胺药成为诸多专家的共识[7-9]。盐酸氮卓斯汀作为第2代抗组胺药，具有起效快、作用时间长以及不良反应少等特点，成为目前临床常用药物[10-11]。盐酸氮卓斯汀于2009年被纳入国家医保目录，目前已有多项针对盐酸氮卓斯汀联合糠酸莫米松治疗AR安全性和有效性的研究。本研究对盐酸氮卓斯汀联合糠酸莫米松治疗AR的安全性和有效性进行系统评价，为AR的临床治疗提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献筛选标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验(RCT)。

1.1.2 研究对象：临床诊断为AR的患者，符合《变应性鼻炎诊断和治疗指南(2015年，天津)》[2]中相关诊断标准；排除入组前7 d使用过其他鼻部肾上腺皮质激素、口服抗过敏药及影响鼻通气药物的患者。

1.1.3 干预措施：研究组和对照组患者分别采用盐酸氮卓斯汀联合糠酸莫米松治疗和单独使用糠酸莫米松治疗，用法用量不限。

1.1.4 结局指标：不限定。

1.1.5 排除标准：重复文献；无法提取有效数据的文献；动物实验。

1.2 检索策略

计算机检索the Cochrane Library、PubMed、Embase、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方数据库(Wanfang Data)和百度文库(Baidu Library)，检索时间为建库至2022年9月。英文检索词为“Azelastine Hydrochloride”“Mometasone Furoate”“allergic rhinitis”“AR”和“RCT”；中文检索词为“糠酸莫米松”“变应性鼻炎”“过敏性鼻炎”“盐酸氮卓斯汀”和“随机对照”。

1.3 文献纳入与信息提取

由2名研究者独立完成资料选取并相互核对。如有不一致的意见，与第3名研究者充分讨论后处理。提取的信息包括：所入选研究的基本信息；纳入研究的基线指标；具体治疗措施；评价偏倚风险的原因；结局指标[12]。

1.4 质量评价

由2名研究者依照Cochrane Handbook的风险评估工具[13]，对选入的文献进行质量评价，并互相核对。如遇不同意见，与第3名研究者充分研究后决定[12]。

1.5 统计学方法

运用RevMan 5.4软件对数据进行处理分析。计量资料和计数资料分别采用均数差(MD)和比值比(OR)为效应指标[12]。研究间的异质性通过I2和χ2进行衡量，当I2≤50%，P≥0.1时，表示研究间的同质性良好，应用固定效应模型进行Meta分析；当I2>50%，P<0.1时，表示研究间具有异质性，应用随机效应模型进行Meta分析[12]。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献选取流程及结果

初步检索共得到42篇文献，经过去重、复筛等进一步选取，最终纳入8项RCT，均为中文文献，见图1。

图1 文献选取流程图Fig 1 Literature selection flow chart

2.2 纳入文献的基本特征与偏倚风险结果

最终纳入8项RCT[14-21]，共809例AR患者(对照组404例，研究组405例)；对照组患者只使用糠酸莫米松，研究组患者在对照组基础上加用盐酸氮卓斯汀。纳入文献的基本特征见表1。8篇文献的研究方法均按随机分组原则设计，但部分未标明是否采用分配隐藏及是否双盲，见图2。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 General characteristics of the literature

图2 纳入研究的质量评价风险偏倚图Fig 2 Risk bias diagram of quality assessment

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率：8项研究[14-21]报告了盐酸氮卓斯汀联合糠酸莫米松治疗AR的总有效率，各研究间无异质性(I2=0%，P=0.89)，应用固定效应模型分析。结果显示，研究组AR患者的总有效率显著优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见图3。

图3 两组AR患者总有效率比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis of comparison of total effective rate in AR patients between two groups

2.3.2 显效率：8项研究[14-21]报告了盐酸氮卓斯汀联合糠酸莫米松治疗AR的显效率，各研究间无异质性(I2=0%，P=0.93)，应用固定效应模型分析。结果显示，研究组AR患者的显效率显著优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见图4。

图4 两组AR患者显效率比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis of comparison of significant effective rate in AR patients between two groups

2.3.3 鼻部症状评分：5项研究[14-15,17,20-21]报告了盐酸氮卓斯汀联合糠酸莫米松对AR患者鼻部症状评分的影响，各研究间无异质性(I2=40%，P=0.16)，应用固定效应模型分析。结果显示，研究组AR患者的鼻部症状评分显著优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见图5。

图5 两组AR患者鼻部症状评分比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis of comparison of nasal symptom score in AR patients between two groups

2.3.4 IL-4：4项研究[14-15,18,21]报告了盐酸氮卓斯汀联合糠酸莫米松对AR患者IL-4水平的影响，各研究间存在异质性(I2=65%，P<0.1)；当剔除文献[21]后，各研究间无异质性(I2=40%，P=0.19)，应用固定效应模型分析。结果显示，研究组AR患者的IL-4水平显著优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见图6。

图6 两组AR患者IL-4水平比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis of comparison of IL-4 level in AR patients between two groups

2.3.5 不良反应发生率：7项研究[14-19,21]报告了盐酸氮卓斯汀联合糠酸莫米松治疗AR的不良反应发生情况，各研究间无异质性(I2=0%，P=0.85)，应用固定效应模型分析。结果显示，研究组AR患者的不良反应发生率虽略高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)，见图7。

图7 两组AR患者不良反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 7 Meta-analysis of comparison of adverse drug reactions in AR patients between two groups

3 讨论

AR是过敏原引发的由特异性免疫球蛋白E介导的、多种炎症细胞导致的鼻黏膜慢性炎症性疾病[22-23]。尘蜡、霉菌等常年性过敏原或花粉等都是引起AR的主要变应原[24]。组胺通过H1受体可以使炎症反应刺激鼻黏膜神经，造成鼻痒、喷嚏等症状；鼻黏膜通透性的增高可以诱导黏液渗出和黏膜肿胀，造成过敏物质的释放和嗜酸性粒细胞的聚集[25]。抗组胺药通过与组胺竞争结合H1受体，或通过反激动作用使H1受体处于钝化状态，从而使该类药物具有强大的抗组胺作用。此外，盐酸氮卓斯汀作为新型抗组胺药，还可以通过抑制转录因子核因子κB，降低IL-4等促炎因子的表达，从而具有很好的抗炎作用[26]。

糖皮质激素的抗炎作用优于抗组胺药，但起效慢为该类药物的短板。盐酸氮卓斯汀联合糠酸莫米松治疗AR实现了“机制互补，时效互补”，在国内外指南中也都明确提出上述两类药物联合应用的重要性[2,27-30]。

本次Meta分析共纳入了8项RCT研究，包括对照组患者404例，研究组患者405例。结果显示，有效性方面，研究组治疗方案在改善AR患者的鼻部症状、降低IL-4炎症介质水平、提高总有效率和显效率方面均明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；安全性方面，对照组治疗方案的不良反应发生率虽略低于研究组，但差异无统计学意义(P>0.05)。

综上所述，与单独使用糠酸莫米松比较，盐酸氮卓斯汀联合糠酸莫米松治疗AR患者可以显著改善其鼻部症状，减少炎症介质释放，安全、有效。由于选取文献的质量和数量有一定局限，因此会影响本次分析的准确性，希望更多的研究者进行更高质量的RCT研究予以验证。