基于Meta分析的替格瑞洛联合瑞舒伐他汀治疗不稳定型心绞痛的疗效和安全性评价Δ

骆睿翔，张 晨，吴 旸，范宗静，崔 杰#

(1.北京急救中心北区分中心，北京 100031； 2.北京中医药大学临床医学院，北京 100029； 3.北京中医药大学东方医院心内科，北京 100078)

不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris，UAP)是临床常见的心血管疾病，介于稳定型心绞痛和急性心肌梗死之间，其发病率和死亡率均维持在较高水平，危害人类健康[1]。不稳定斑块的形成与破裂、血管内皮功能改变以及血栓形成等为该病发生的主要机制[2]。UAP的治疗以抗血小板聚集和稳定斑块为主，他汀类药物近年来逐渐受到重视，该类药物既能稳定动脉粥样硬化斑块，又能有效改善血管内皮功能[3]。对于UAP患者，《冠心病合理用药指南(第2版)》[4]推荐氯吡格雷为双抗的首选药物。与氯吡格雷相比，替格瑞洛的抗血小板作用更优，心血管事件的发生率更低，且出血风险更小[5]。同时，替格瑞洛与他汀类药物联合应用可减少他汀类药物的代谢而提高其调节血脂的能力[6]。目前，已有大量使用替格瑞洛联合瑞舒伐他汀治疗UAP患者的临床研究，并取得了一定的疗效，但仍缺少循证医学证据支持。本研究对替格瑞洛联合瑞舒伐他汀治疗UAP的疗效和安全性进行系统评价，以期为临床提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：替格瑞洛联合瑞舒伐他汀治疗UAP的随机对照试验(RCT)，不限盲法和非盲法，语种限为中文和英文。

1.1.2 研究对象：符合《急性冠脉综合征急诊快速诊治指南(2019)》[7]中关于UAP的诊断标准，不限性别、年龄和个人史等情况。

1.1.3 干预措施：两组患者均进行常规治疗，包括休息、控制饮食、予以硝酸酯类药物处理等；在此基础上，研究组患者采用替格瑞洛+瑞舒伐他汀治疗，对照组患者采用氯吡格雷+瑞舒伐他汀治疗。

1.1.4 结局指标：总有效率；总胆固醇(TC)水平；三酰甘油(TG)水平；高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平；低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平；超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平；心绞痛发作频次；心绞痛发作持续时间；不良反应。

1.1.5 排除标准：重复的文献；非RCT、动物实验、综述、回顾性研究及会议论文；数据不完整、干预措施和结局指标不符合要求的文献；非英文或中文文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、the Cochrane Library、Embase、中国知网、万方数据库及维普数据库，检索年限为建库至2020年9月。中文检索词包括“不稳定型心绞痛”“替格瑞洛”“瑞舒伐他汀”“随机对照”或“随机对照试验”；英文检索词包括“Angina, Unstable”“Ticagrelor”“Rosuvastatin Calcium”“randomized”或“randomized controlled trial”。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者按照文献纳入与排除标准，独立阅读文献、筛选文献并交叉核对，若有分歧，可通过讨论或咨询第三方决定。提取的内容包括：纳入文献的基本信息，如第一作者、年份等；研究对象的基本信息，如病例数、年龄、干预措施和疗程等；结局指标。

1.4 文献质量评价

由2名研究者独立采用Cochrane系统评价手册对偏倚风险进行评估[8]。遇到分歧时，通过讨论解决或咨询第三方。包括以下内容：随机序列的产生；分配隐藏；实施偏倚；结果评价；不全结局；选择性报告；其他偏倚。偏倚风险分为“高风险”“未知风险”和“低风险”3个等级。

1.5 统计学方法

运用RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度(RR)作为其效应指标；连续性变量选择均数差(MD)作为其效应指标，观察指标测量单位不同时，应换作标准化均数差(SMD)。效应量采用95%CI表示。若纳入研究间无统计学异质性(P>0.05，I2<50%)，采用固定效应模型合并分析；若存在异质性(P<0.05，I2>50%)，根据文献质量进行敏感性分析。最后，根据漏斗图的对称程度进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献检索流程及结果

通过初步检索获得69篇文献，经筛选后最终纳入12项RCT[9-20]，见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Literature screening process

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的12项RCT共涉及1 220例患者，其中研究组患者610例，对照组患者610例；两组患者性别、年龄和病程等一般资料相似，具有可比性。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

2.3 纳入文献的偏倚风险评估

其中4项研究采用随机数字表法分组，其余研究均提及随机分组但未具体描述，2项研究未提及随机方法；纳入的研究均未提及双盲和分配隐藏；所有研究结局指标及数据完整。纳入研究的偏倚风险评估结果见图2—3。

图2 纳入研究的偏倚风险汇总图Fig 2 Summary chart of risk of bias

图3 纳入研究的偏倚风险比例图Fig 3 Ratio chart of risk of bias

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率：12项研究[9-20]报告了总有效率，各研究间无统计学异质性(P=0.95，I2=0%)，采用固定效应模型。结果显示，研究组患者的总有效率高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.26，95%CI=1.19～1.33，P<0.000 01)，提示在同等使用瑞舒伐他汀治疗的基础上，联合应用替格瑞洛的临床疗效优于联合应用氯吡格雷，见图4。

图4 两组UAP患者总有效率比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis of comparison of total effective rate in UAP patients between two groups

2.4.2 TC：9项研究[9-14,16,18,20]报告了TC水平，各研究间有统计学异质性(P<0.000 01，I2=86%)，采用随机效应模型。结果显示，研究组患者的TC水平低于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.92，95%CI=-1.12～-0.72，P<0.000 01)，提示在同等使用瑞舒伐他汀治疗的基础上，联合应用替格瑞洛在改善TC水平方面优于联合应用氯吡格雷，见图5。

图5 两组UAP患者TC水平比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis of comparison of TC in UAP patients between two groups

2.4.3 TG：9项研究[9-14,16,18,20]报告了TG水平，各研究间有统计学异质性(P<0.000 01，I2=92%)，采用随机效应模型。结果显示，研究组患者的TG水平低于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.75，95%CI=-0.89～-0.61，P<0.000 01)，提示在同等使用瑞舒伐他汀治疗的基础上，联合应用替格瑞洛在改善TG水平方面优于联合应用氯吡格雷，见图6。

图6 两组UAP患者TG水平比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis of comparison of TG in UAP patients between two groups

2.4.4 HDL-C：5项研究[10-11,13,16,18]报告了HDL-C水平，各研究间有统计学异质性(P<0.000 01，I2=97%)，采用随机效应模型。结果显示，研究组患者的HDL-C水平高于对照组，差异有统计学意义(MD=0.43，95%CI=0.23～0.63，P<0.000 1)，提示在同等使用瑞舒伐他汀治疗的基础上，联合应用替格瑞洛在改善HDL-C水平方面优于联合应用氯吡格雷，见图7。

图7 两组UAP患者HDL-C水平比较的Meta分析森林图Fig 7 Meta-analysis of comparison of HDL-C in UAP patients between two groups

2.4.5 LDL-C：8项研究[9,11-14,16,18,20]报告了LDL-C水平，各研究间有统计学异质性(P<0.000 01，I2=85%)，采用随机效应模型。结果显示，研究组患者的LDL-C水平低于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.85，95%CI=-1.06～-0.65，P<0.000 01)，提示在同等使用瑞舒伐他汀治疗的基础上，联合应用替格瑞洛在改善LDL-C水平方面优于联合应用氯吡格雷，见图8。

图8 两组UAP患者LDL-C水平比较的Meta分析森林图Fig 8 Meta-analysis of comparison of LDL-C in UAP patients between two groups

2.4.6 hs-CRP：4项研究[12,14-15,20]报告了hs-CRP水平，各研究间有统计学异质性(P=0.02，I2=69%)，采用随机效应模型。结果显示，研究组患者的hs-CRP水平低于对照组，差异有统计学意义(MD=-2.33，95%CI=-2.75～-1.90，P<0.000 01)，提示在同等使用瑞舒伐他汀治疗的基础上，联合应用替格瑞洛在改善hs-CRP水平方面优于联合应用氯吡格雷，见图9。

图9 两组UAP患者hs-CRP水平比较的Meta分析森林图Fig 9 Meta-analysis of comparison of hs-CRP in UAP patients between two groups

2.4.7 心绞痛发作频次：6项研究[9,12-13,17,19-20]报告了心绞痛发作频次，各研究间有统计学异质性(P=0.007，I2=69%)，采用随机效应模型。结果显示，研究组患者心绞痛发作频次低于对照组，差异有统计学意义(MD=-2.94，95%CI=-3.47～-2.40，P<0.000 01)，提示在同等使用瑞舒伐他汀治疗的基础上，联合应用替格瑞洛在减少心绞痛发作频次方面优于联合应用氯吡格雷，见图10。

图10 两组UAP患者心绞痛发作频次比较的Meta分析森林图Fig 10 Meta-analysis of comparison of frequency of angina pectoris in UAP patients between two groups

2.4.8 心绞痛发作持续时间：5项研究[9,13,17,19-20]报告了心绞痛发作持续时间，各研究间有统计学异质性(P<0.000 01，I2=95%)，采用随机效应模型。结果显示，研究组患者心绞痛发作持续时间短于对照组，差异有统计学意义(SMD=-2.35，95%CI=-3.35～-1.35，P<0.000 01)，提示在同等使用瑞舒伐他汀治疗的基础上，联合应用替格瑞洛在缩短心绞痛发作持续时间方面优于联合应用氯吡格雷，见图11。

图11 两组UAP患者心绞痛发作持续时间比较的Meta分析森林图Fig 11 Meta-analysis of comparison of duration of angina pectoris in UAP patients between two groups

2.4.9 不良反应：6项研究[9-10,12,14,18,20]报告了不良反应，各研究间无统计学异质性(P=0.41，I2=1%)，采用固定效应模型。结果显示，两组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义(RR=0.59，95%CI=0.33～1.04，P=0.07)，提示在瑞舒伐他汀治疗的基础上，联合应用替格瑞洛不会增加不良反应，见图12。

图12 两组UAP患者不良反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 12 Meta-analysis of comparison of adverse drug reactions in UAP patients between two groups

2.5 敏感性分析

敏感性分析结果见表2。(1)心绞痛发作频次。在心绞痛发作频次方面，剔除文献[18]后，研究间的异质性发生了显著变化(剔除前：异质性检验，P=0.007，I2=69%，Meta分析结果，MD=-2.94，95%CI=-3.47～-2.40，P<0.000 01；剔除后：异质性检验，P=0.95，I2=0%，Meta分析结果，MD=-2.70，95%CI=-3.08～-2.31，P<0.000 01)，剔除后结果为具有同质性，研究方案不同可能是导致异质性显著的原因。(2)心绞痛发作持续时间。在心绞痛发作持续时间方面，剔除文献[18]后，研究间的异质性发生了显著变化(剔除前：异质性检验，P<0.000 01，I2=95%，Meta分析结果，SMD=-2.35，95%CI=-3.35～-1.35，P<0.000 01；剔除后：异质性检验，P=0.50，I2=0%，Meta分析结果，SMD=-1.50，95%CI=-1.72～-1.28，P<0.000 01)，剔除后结果为具有同质性，研究方案不同可能是导致异质性显著的原因。(3)针对其余结局指标，逐一剔除文献前后、改变效应尺度和效应模型前后，进行敏感性分析，结果并无显著性变化，说明Meta分析结果相对稳定。

2.6 发表偏倚

根据纳入文献的总有效率、TC水平、TG水平和LDL-C水平等指标制作漏斗图进行发表偏倚分析，结果提示，图中各点分布对称性一般，表明存在一定程度的发表偏倚，见图13。

A.总有效率；B.TC；C.TG；D.LDL-CA.total effective rate; B.TC; C.TG; D.LDL-C图13 总有效率、TC、TG和LDL-C水平的漏斗图Fig 13 Funnel diagram of total effective rate, TC, TG and LDL-C levels

3 讨论

UAP是临床较为常见的心脏疾病，如不及时诊治，容易进展为急性心肌梗死[21]。目前，根据美国心脏病学会和美国心脏协会(AHA)制定的诊疗标准，UAP以抗血栓、抗血小板和抗缺血治疗为主[22]。替格瑞洛为新型可逆性抗血小板聚集药，可直接经小肠吸收，不经肝脏代谢，因此具有稳定、强效和快速的特点[23-24]。其机制可能是通过阻断P2Y12受体，而抑制血小板的活化[25]。此外，血脂异常、炎症反应及血管内皮损伤等多种因素，可共同导致冠状动脉粥样硬化的发生，进而易形成粥样硬化斑块，斑块的破裂即可引起不同程度心血管事件的发生，因此，临床上常配合调脂治疗以稳定动脉粥样硬化斑块[26-27]。hs-CRP可在一定程度上产生细胞因子，进而导致炎症反应[28]；同时可激活补体系统，使血管内皮细胞受损[29]。以瑞舒伐他汀为代表的他汀类调节血脂药，既能抑制炎症反应，又能起到保护靶器官的作用[30]。目前，已有大量关于替格瑞洛联合瑞舒伐他汀治疗UAP的临床研究，但无相关的Meta分析。

本研究全面评价了替格瑞洛联合瑞舒伐他汀的治疗效果，共纳入12项RCT，涉及患者1 220例。Meta分析结果显示，与氯吡格雷联合瑞舒伐他汀相比，替格瑞洛联合瑞舒伐他汀在提高UAP患者近期疗效、HDL-C水平，降低TC、TG、LDL-C和hs-CRP水平，减少心绞痛发作频次和缩短心绞痛发作持续时间方面有明显优势，差异均有统计学意义(P<0.05)。其中有6项研究报告了药品不良反应，对照组患者共发生不良反应29例，研究组患者发生不良反应17例，其不良反应主要有肝功能异常、轻微出血及恶心呕吐等；两组患者不良反应的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究还进行了敏感性分析，其结果未发生显著变化，表明Meta分析结果较为稳定，结论较为可靠。

但同时，本研究也存在一定的局限性：共纳入12项RCT，文献数量偏少，样本量有限；依据Cochrane偏倚风险评估标准对文献进行质量评价，发现纳入文献的质量不高，存在发表偏倚；仅4篇文献提及具体随机方案，其余文献仅提及随机而未对方案进行描述，均未提及盲法和分配隐藏，存在选择偏倚；纳入文献的不良反应报告有限，随访情况不明，其安全性有待进一步研究。

综上所述，基于目前的证据，替格瑞洛联合瑞舒伐他汀可以有效改善UAP患者的总有效率、各项临床指标，缓解心绞痛症状，疗效显著。但仍需更多高质量的RCT，为临床用药提供更佳的循证依据。