鼻呼出气一氧化氮在儿童慢性鼻窦炎中的变化及临床意义

刘小兰，冯志冠，易秋维，王卫，黄璐，郑跃杰，鲍燕敏

(深圳市儿童医院 呼吸科，广东 深圳 518038)

鼻呼出气一氧化氮(fractional concentration of nasally exhaled nitric oxide,FnNO)主要来源于鼻腔鼻窦，依赖于诱导型一氧化氮合酶合成[1]，反应鼻窦与鼻腔为主的上气道炎症。FnNO检测具有简单、安全及无创的优点，临床上在鼻炎、鼻窦炎及哮喘等呼吸道疾病中应用广泛。既往研究发现鼻黏膜炎症及变态反应可能是影响鼻腔一氧化氮(nitric oxide,NO)浓度最重要的两个因素[2]。

鼻-鼻窦炎是儿童期的常见病，慢性鼻窦炎(chronic rhinosinusitis，CRS)严重影响患儿的生活质量，与儿童慢性咳嗽相关[3]。规范治疗及随访对儿童CRS的恢复至关重要，但治疗效果个体差异大。目前疗效评估的常用方法包括主观症状VAS评分、客观鼻内镜Lund-Kennedy评分及鼻窦Lund-Mackay CT评分，但对于儿童存在症状描述不准确、侵入性操作及辐射等因素，临床上定期随访评估的依从性欠佳[4]。

既往许多研究证实鼻窦炎患者的FnNO水平明显降低，但儿童鼻窦炎患者FnNO变化的随访研究甚少[5-6]。本文主要研究儿童CRS治疗前后FnNO变化在疗效评估及潜在病因分析中的临床意义。

1 资料与方法

1.1 病例资料

回顾2018—2020年我院933例FnNO的检测结果，最终随访纳入20例FnNO<250 ppb并诊断CRS及规律治疗的住院患儿，均符合《儿童鼻-鼻窦炎诊断和治疗建议》的诊断标准[4]。根据过敏疾病史分为鼻窦炎伴过敏组10例和不伴过敏组10例。20例儿童CRS，其中男12例，女8例;中位年龄7.5岁，病程3～24个月，两组间的年龄、性别无统计学差异性。

1.2 FnNO检测方法

应用SunvouFnNO测定系统，采用鼻被动呼气+静音技术检测FnNO水平。受试者检查前空腹大于1 h，在温度、湿度适宜的检查室内，将一个带有中央管腔的鼻橄榄接头放置在一侧鼻孔头端，密闭接触，受试者持续吹口哨保证腭咽闭合至少10 s，设备的一个端口采样鼻呼出气进行NO分析，单位以ppb表示[7]。FnNO结果判断标准参考中国儿童FnNO检测指标及界值范围[8]。

1.3 治疗及随访

20例患者均使用鼻用糖皮质激素3～6个月及鼻腔冲洗治疗，9例患者使用抗生素，10例使用抗组胺药，8例用白三烯受体拮抗剂。随访36个月，中位随访时间9个月，随访FnNO次数2～5次。

1.4 统计学分析

2 结果

20例儿童慢性鼻窦炎的临床特征见表1，随访期间5例患者接受气道黏膜活检及超微病理检查，3例纤毛结果异常符合原发性纤毛运动障碍(primary ciliary dyskinesia，PCD)；5例患者行呼吸免疫基因包检测，2例PCD相关基因突变，1例囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)基因突变。

表1 20例儿童CRS的临床特征 (例，%)

20例慢性鼻窦炎患儿治疗前FnNO为(150±164)ppb，治疗后为(337±280)ppb，比较差异具有统计学意义(P<0.05)。13例鼻窦炎患儿治疗后复查FnNO水平趋于正常值，FnNO趋于正常的随访中位时间为7个月。4例患者的FnNO水平持续降低而无明显改善，3例患者复查FnNO水平较治疗前降低。

随访CRS伴和不伴过敏组各10例患者治疗前后FnNO水平(图1)。CRS伴过敏组治疗后较治疗前的FnNO明显升高，经比较差异具有统计学意义[(136±116)ppb vs(519±280)ppb，P<0.01]；而CRS不伴过敏组治疗前后的FnNO差异经比较无统计学意义[(164±206)ppb vs(156±120)ppb，P>0.05]。

图1 CRS伴或不伴过敏组治疗前后FnNO值分布

10例CRS不伴过敏组患者中，4例FnNO水平持续降低，其中3例患儿确诊PCD，多次复查FnNO均<77 ppb；1例确诊CF。

3 讨论

鼻窦黏膜是呼吸道中NO的主要来源，FnNO水平与鼻窦上皮黏膜损伤相关，受变应性鼻炎、鼻-鼻窦炎和鼻息肉、CF及PCD等气道疾病影响[9-14]。本组研究发现鼻NO在儿童CRS中显著降低，FnNO平均值150 ppb，与既往国内外研究结论一致。国内刘承耀等[15]的研究结果显示88例CRS患者的FnNO水平449 ppb，国外Bommarito等[16]对 30 例CRS合并鼻息肉患者FnNO中位数340 ppb，均明显低于健康对照组，认为FnNO降低与鼻阻塞密切相关。鼻喷激素及鼻腔冲洗改善鼻腔通畅性及降低鼻阻力，文中入组患者经过规范治疗后FnNO较前显著升高，考虑FnNO水平与鼻腔通畅度相关，既往研究也证实鼻窦炎中的FnNO水平与鼻阻塞性评分和呼气性鼻阻力显著相关[17]。

许多研究报道变应性鼻炎儿童的FnNO水平显著升高[18]。变应性鼻炎患者轻中度鼻塞与正常人比较，NO水平显著升高，但重度阻塞患者FnNO也可显著降低，认为鼻腔通畅程度对鼻NO水平有显著影响[19]。本文中CRS伴过敏组患儿的FnNO水平较不伴过敏组显著升高，CRS伴过敏组患儿经治疗后FnNO水平逐渐趋于正常，提示FnNO与过敏因素有关。Wen等[20]研究多变量分析中，IgE和急性上颌窦炎是影响常年变应性鼻炎儿童FnNO水平的重要因素，治疗后病变侧FnNO水平可发生逆转。国内刘承耀等的研究表明鼻用布地奈德鼻喷雾剂治疗2～4周后，变应性鼻炎患者表现为鼻NO水平持续向健康对照组接近，同时，患者的鼻部症状评分及生活质量评分明显改善[21]。因此，临床上动态复查FnNO可作为评估CRS疗效及过敏状态的一种无创的辅助方法。

本文研究结果显示CRS不伴过敏组患者在治疗前后的FnNO水平无显著差异性。寻找FnNO持续降低的潜在病因发现该组鼻窦炎患儿均合并下气道疾病。早有研究提出鼻窦支气管综合征概念，包括鼻窦炎合并迁延性细菌性支气管炎及支气管扩张等[22-23]，此类患者气道纤毛清除能力削弱可能与NO生成减少有关[24]。鼻窦支气管综合征具有中性粒细胞炎症为主的临床特征，这也解释了研究中不伴过敏组患儿鼻用激素治疗前后FnNO水平差异无统计学意义的原因，并指导临床调整治疗。本文研究结果提示当临床上遇到CRS患者经充分治疗后多次复查FnNO仍持续降低时，需警惕合并下气道及全身疾病可能。

研究中4例患者的FnNO水平持续低水平状态，其中3例患儿确诊PCD，FnNO均持续降低(<77 ppb)。1例患者确诊CF，其两次FnNO水平77 ppb而均<250 ppb。众多研究也发现PCD患儿FnNO显著降低，且在Collins等[25-26]的多中心研究首次报道将 77 ppb 作为诊断 PCD 的界值，灵敏度和特异度分别为97% 和91%，中位FnNO在PCD 组为 19.7 ppb。欧洲呼吸学会及我国PCD的诊断及治疗指南中均推荐将FnNO检测作为PCD筛查检测的第一步[27-28]。国外研究发现CF患者FnNO亦显著降低，但Guney等[12]研究46例PCD、44例CF及200例对照组发现PCD的FnNO水平降低与CF及对照组有显著统计学差异。Marthin等[14]研究也提出FnNO检测对CF和PCD具有鉴别作用。FnNO水平检测受环境、饮食、运动等多种因素影响。因此，持续多次随访FnNO水平变化对PCD、CF等疾病的早期诊断有重要意义。

综上所述，慢性鼻窦炎患者FnNO明显降低，FnNO水平与患者鼻窦口通畅、过敏史及合并下气道基础疾病等因素相关。临床中发现FnNO显著减低且经规范治疗后仍持续不升的患儿需警惕是否合并PCD、CF等基础疾病。动态随访儿童FnNO变化对CRS的疗效评估具有一定的临床参考意义。然而本研究样本数较少，研究结果跟各地区临床实际情况可能存在差异，仍需更多大样本多中心前瞻性的相关研究。