赛瑞替尼致肝损伤1例

苏琼丽 魏龙 吴玲

患者，男性，63岁，既往史无异常，输血前四项正常。于2021年9月出现无明显诱因的咳嗽咳痰，偶有痰中带血。于11月行PET-CT提示左肺上叶糖代谢增高肿块，伴全身多发代谢增高肿块，考虑中央型肺癌，继发左肺上叶阻塞性肺炎，伴转移性淋巴结、肾上腺转移、肝左叶转移、多发骨转移可能。支窥镜+支窥镜灌洗液LTC：涂片中找到癌细胞，为低分化腺癌，病理：腺癌，免疫组化：CK+，CK7+，NapsinA+，TTF-1+，CK5/6-，CD-2小灶+，Syn个别+，CgA-，AKL(阳性，已设阳性-阴性对照)，Ki-67+(，热点区≥50%)，肺腺癌诊断明确，于2021年11月开始口服“赛瑞替尼 450 mg qd”。2022年1月7日，复诊查肝功能，ALT:271 U/L，AST:134 U/L，减量至赛瑞替尼 300 mg qd，并住院治疗。入院复查CT，提示左上肺肿块并左上肺阻塞性肺炎均较前缓解，肾上腺肿块缩小，其余同前。予以异甘草酸镁、谷胱甘肽、双环醇和熊去氧胆酸护肝治疗。甲肝抗体、甲胎蛋白+甲胎蛋白异质体、自身免疫性肝炎未见异常，戊型肝炎病毒IgG抗体阳性，IgM抗体阴性，提示既往感染，考虑与本次肝功能受损无关。经过停药和护肝治疗后患者肝功能较前改善，但GGT和ALP仍高。详见表1。

讨论EML4-ALK 融合基因是非小细胞肺癌的治疗靶点之一，ALK 融合基因的致癌活性可被小分子酪氨酸激酶抑制剂有效阻断，小分子靶向药物对于ALK阳性的NSCLC患者取得了很好的疗效[1]。

赛瑞替尼(ceritinib)，商品名：赞可达(Zykadia)，进口药品注册证号：H20180025。用于确认为ALK 阳性的NSCLC患者的治疗。推荐剂量为450mg qd，并与食物同服。目前7项临床研究，包括2项随机、阳性对照的Ⅲ期研究[A2301(ASCEND-4)]和[A2303(ASCEND-5)]终止治疗最常见的不良反应为感染性肺炎和呼吸衰竭，常见的不良反应包括胃肠道不良反应、肝脏实验室检查指标异常、疲劳和高血糖[2]。目前国内尚无塞瑞替尼不良反应的报道。本文报道1例肺腺癌患者使用赛瑞替尼治疗导致肝毒性的药品不良反应，提示临床应关注赛瑞替尼的肝毒性反应，及时给予对症处理。

该患者为Ⅳ期肺腺癌伴AKI突变，2021年12月11日开始口服赛瑞替尼 450mg qd，1月7日门诊复查肝功能显示转氨酶升高，赛瑞替尼减量为300mg qd，转氨酶有下降，停用赛瑞替尼后，转氨酶恢复正常，γ-谷氨酰基转移酶、碱性磷酸酶、总胆汁酸缓慢下降。肝功能受损和赛瑞替尼的关系，根据不良反应关联性评价结果[3-4]，初步认定因果评价为“很可能”。原因为：①有时间上的相关性，患者肝功能受损发生在使用赛瑞替尼之后；②符合赛瑞替尼所已知可能发生的不良反应；③停用赛瑞替尼后，肝功能有明显的恢复好转；④患者该过程中未用其他药物，且肿瘤有所缩小，肝上转移瘤无变化，原发疾病不能解释。因此判断为赛瑞替尼引起的肝功能损伤。

根据《药物性肝损伤诊治指南》[5]，药物性肝损害(DILI)基于受损靶细胞类型的分类可分为：肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。R=(ALT 实测值 /ALT ULN)/(ALP 实测值 /ALP ULN≤2)，且ALP≥2 ULN，该患者为急性肝损害，胆汁淤积型。肿瘤并骨转移的患者ALP可能会增高，但该患者用药前ALP仅轻度增高，且停药后ALP有明显下降。其次，血清 GGT 对胆汁淤积型 / 混合型 DILI 的诊断灵敏性和特异性可能不低于 ALP，据此判断为与赛瑞替尼相关的胆汁淤积型肝损伤。

表1 赛瑞替尼治疗前后肝功能指标变化

赛瑞替尼说明书中，对于肝毒性在ALT/AST≥5 ULN、并不伴TBil升高时，建议暂停使用本品。至ALT/AST≤3 ULN时,可从比原剂量少150 mg的剂量恢复使用。但未提及当ALP或GGT升高时，应如何处理。因此建议患者在密切监测肝功能的情况下，从150 mg qd开始逐渐恢复治疗。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。