基于数据挖掘探究中医药治疗过敏性鼻炎-哮喘综合征的用药规律

曾金生，乜炜成，孙丽丽，程淼

（北京中医药大学东直门医院，北京 100700）

过敏性鼻炎-哮喘综合征（CARAS）是一种同时发生在上、下呼吸道，并具有相同的气道过敏反应的独立疾病，属于“同一气道，同一疾病”的呼吸道疾病，其内在的免疫机制主要涉及Th2免疫反应。CARAS的病理生理特征与个体特异的禀赋直接相关，这些个体先天就易受气源性过敏原刺激并即刻发展为气道超敏反应[1]，主要临床表现为鼻痒、鼻塞、喷嚏、流清鼻涕、咳嗽、喘息、胸闷等一系列的症状[2]。最新流行病学资料显示，CARAS在世界范围内呈现出发病率越来越高的趋势，有15%～38%的过敏性鼻炎患者同时患有过敏性哮喘[3]，在中国过敏性哮喘合并过敏性鼻炎的患病率为26%～54%[4]。目前激素和支气管舒张剂仍然是西医治疗CARAS发作的主要手段，然而这些药物表现出的激素依赖副作用及停药后易复发等问题不可忽视[5]。因此有效防治CARAS成为临床亟待解决的问题。中医药历史悠久，近年来在防治CARAS中扮演了重要的角色，临床观察和研究发现，许多中医方剂在治疗CARAS中有着良好的疗效，药物副作用明显减少[6]。因此，通过数据挖掘技术深入挖掘和探讨其中包含的重要药物配伍规律具有重要意义。本研究将采用频数分析、关联规则分析、聚类分析、因子分析研究中医药治疗CARAS的用药规律，为临床医师提供用药借鉴。

1 资料与方法

1.1 文献检索方法 利用计算机在中国知网（CNKI）、万方数据库（WANFANG DATA）、维普中文科技期刊数据库（VIP）输入“过敏性鼻炎-哮喘综合征”、“CARAS”、“中医”、“方剂”、“疗效”等关键词，检索有关中医药治疗过敏性鼻炎-哮喘综合征的文献报道，检索时间为2000年1月1日至2021年4月30日。

1.2 文献纳入、排除标准（1）纳入标准：①所选文献均为运用中医药治疗CARAS的专家经验或临床研究；②所选文献中患者均符合CARAS诊断，且无其他兼症；③所选文献明确提及治疗有效，方药组成完备，且所选方药均为主方，不另含随主方加减的方剂，服用方法为中药汤药内服。（2）排除标准：综述、研究述评、中医理论探讨类文献。

1.3 数据整理 应用Excel 2016建立文献基本信息和药物数据库，根据《中药大辞典》和全国高等中医药院校“十三五”规划教材《中药学》对文献中的中药名称进行统一规范化处理，如“蝉衣”统一规范为“蝉蜕”，“僵蚕”统一规范为“白僵蚕”，余皆仿此，所有文献数据由双人录入，保证数据的准确性。

1.4 数据挖掘（1）频数统计分析：应用Excel 2016对药物性味归经及其频数进行统计分析。（2）关联规则分析：反映药物和药物之间的相互依存性和关联性，以药物（或药对）出现的频数作为支持度，结合规定的支持度阈值生成频繁项集，探索处方药物之间的共现规律，其支持度代表组合出现频率，反映关联规则的可信度；网络图可形象地看出各药物关联关系及其强度。（3）系统聚类分析：根据药物的变量特征归类，按照其性质远近程度客观分类，将同一变量特征指标归为一类，并以树状图直观的显示出来[7-8]。

2 结果

2.1 文献统计结果 根据上述检索方法共检索到288篇文献，去除重复文献后剩余152篇，阅读题目和摘要后剩余55篇，下载全文严格筛选后，剩余35篇文献。

2.2 频数统计分析

2.2.1 高频药物频数分布 本研究涉及中药共123味，组方42首，累计使用频数553次，其中频数较高的药物为甘草、麻黄、辛夷、苦杏仁、五味子、半夏、细辛、黄芪。使用频数≥5次的中药见表1。

表1 过敏性鼻炎-哮喘常用药物统计表（频数≥5）

2.2.2 药物种类及性味归经分布 123味中药按功效可归纳为9类，分别为解表药、补虚药、化痰止咳平喘药、理气活血药、息风止痉药、清热药、收涩药、利水化湿药、温阳药9个类别，其中解表药和补虚药所占比例最大。（见表2）取使用频数≥4次的中药共37味分析其药物性味归经分布，总归经频数为82次，归经前两位分别是肺经和脾经；药性总频数37次，药性以温性和平性为主；五味总频数43次，以辛味、苦味和甘味为主。（见图1～3）

表2 高频药物功效分布

图1 高频药物归经分布图

图2 高频药物药性分布图

图3 高频药物药味分布图

2.3 关联规则分析 运用SPSS Modeler 18.0对高频药物（除甘草）进行关联规则分析，共得到二项关联规则36条（支持度≥28%），二项关联支持度较高是麻黄-细辛、麻黄-苦杏仁、麻黄-辛夷、辛夷-苦杏仁等。（见表3）从关系网络图中可以看出麻黄、甘草、杏仁、五味子、辛夷关系密切。（见图4）

表3 二项关联规则分布（支持度≥28%）

图4 高频药物网络关联规则图

2.4 系统聚类分析 运用SPSS Stastics 26.0对部分高频药物（使用频率＞25%）进行聚类分析，结果显示中药可聚类为8类，聚类结果如下图、表所示。（见图5、表4）

图5 高频药物聚类树状图（使用频率＞25%）

表4 高频药物聚类分析结果（使用频率＞25%）

运用SPSS Statistics 26.0中的因子分析对高频药物（频率＞25%）进行降维运算，结果显示：Bartett球形检验的F值为299.5，df=1 770，P=0.00；KMO为0.51＞0.5，表明适合进行因子分析。进行方差最大化旋转，累计贡献率为73.6%，提取出7个公因子，结果见表5。

表5 高频药物因子分析结果

3 讨论

CARAS属于中医学“鼻鼽”“哮病”的范畴[9]，主要病位在肺与鼻，两者在生理上紧密相联，病理上息息相关。早在《黄帝内经》中[10]就有记载：“肺主鼻，在窍为鼻”“肺气通于鼻，肺和则鼻能知臭香矣”“鼻者，肺之官也”“手太阴之别，名曰列缺……别走阳明也”。《仁斋直指方》[11]云：“鼻者，清气出入之道路也。阴阳升降，气血和平，一呼一吸，荣卫行焉。”《诸病源候论》[12]记载“肺脏为风冷所乘，则鼻气不和，津液壅塞而为鼻齆”。由此可见肺气清利，则肺之精气上荣清窍，鼻得肺之清阳充养则窍道顺畅、嗅觉灵敏；鼻为肺之门户，鼻道通畅，有助于肺气宣发肃降。若肺脏失调，卫表不固，鼻窍易感受外邪为病；反之若鼻窍失其通畅，则肺之清气难入，浊气不出，致脏腑阴阳失调、气血不和。现代研究表明，过敏性哮喘和过敏性鼻炎有着密切的联系，炎症过程可能是上呼吸道和下呼吸道之间串扰中最重要的环节。过敏性鼻炎通过增强下呼吸道炎症和过敏原加重下气道炎症及高反应性使过敏性哮喘发作，支气管过敏原刺激也会增加全身和鼻黏膜炎症[13]。虽然目前中医各家关于CARAS的病因病机处于探索阶段，尚未形成统一的认识，但基于传统中医学理论，进一步提出“肺鼻同病”新理论，已经形成了理论共识[14]。

3.1 频数统计、药物种类、性味归经统计结果分析 频数分析结果显示使用频率最高的药物是甘草、麻黄、辛夷、苦杏仁、五味子、半夏、细辛、黄芪、苍耳子等，药物种类主要以解表药、补虚药、化痰止咳平喘药、理气活血药为主。CARAS基本病位在肺和鼻，肺开窍于鼻，外合皮毛，功能主气司呼吸，主行水；生理特点喜润恶燥，宣发肃降[15]；肺鼻功能失调临床表现为咳嗽、鼻痒、鼻塞、喷嚏、流涕、喘息、胸闷等临床症状，其中化痰止咳平喘是CARAS的主要治法。根据统计结果，临床治疗CARAS的高频药物归经多归肺、脾二经，药味以辛、苦、甘为主，药性以温、平为主。一方面辛能行能散，苦能肃降，顺肺宣发肃降之性；然肺为娇脏，不耐寒热燥湿之侵入，纯辛、苦之味难免燥烈，故需以甘缓之；药性多为温、平之性，这也合肺娇嫩清虚的生理特点。国医大师洪广祥认为痰饮是慢性咳喘病的主要病理基础[16]，他在继承张仲景“病痰饮者，以温药和之”学术观点基础上，提出了“治肺不远温”学术的观点；又中医学认为脾为生痰之源、肺为贮痰之器，现代医家一致认为痰伏于肺是CARAS的内在病理因素，故临床不仅多以温药以化痰饮，而且注重肺脾同调，以杜生痰之源。

治疗CARAS的药物可归为9类，其中解表药以麻黄、辛夷、细辛、苍耳子、蝉蜕为主，祛风解表，宣通鼻窍；补虚药以黄芪、白术、白芍、甘草为主，补益脾肺之气，肺脾同补，培土生金，实卫气以固表御邪。止咳化痰平喘药以紫苏子、苦杏仁、桔梗、半夏除“伏痰”以复肺宣发肃降之能，临床发现，CARAS具有起病迅速，时发时止的发病特点，这符合“风善行而数变”的致病特点，当机体卫外不固，外风入侵皮毛，内合肺脏，引起喘嗽、流涕等症状，治宜疏风散邪，宣肺解表，同时应根据体质因素兼顾本虚，运用补虚药，补益肺脾肾[17]。史锁芳等[18]通过随机对照试验运用益气祛风、宣痹化饮方治疗CARAS，结果显示治疗组（纯中药组）治疗4周、3个月后FEV1%、EOS、IgE改善均优于对照组（纯西药组）（P＜0.05）。唐雪春等[19]认为CARAS的主要病机为阳虚气弱、风痰犯肺、肺失宣降，提出益气温阳、平喘通窍法治疗，拟定了以参蛤青龙汤、玉屏风散及苍耳子散三方合方加减而成的参蛤苍龙汤治疗CARAS，即在止咳平喘、宣肺化痰基础上，加入益气、温阳药以固其本。

3.2 关联规则分析 二项关联规则表明，麻黄→细辛、麻黄→苦杏仁支持度最高，除此之外，麻黄、辛夷、半夏、五味子、黄芪、防风、白芷、苍耳子、白僵蚕、蝉蜕、地龙之间具有较好的关联度。麻黄与苦杏仁是《伤寒论》的经典配伍，两药相使，一宣一降，肺气通调，相得益彰。苍耳子、白芷、辛夷三药均为苍耳子散主要组成成分，除散风除湿外，还具有宣通鼻窍之功；黄芪、防风是组成玉屏风散的重要药对，《古今名方医论》云[20]：“防风遍行周身，称治风之仙药，上清头面七窍……为风药中之润剂，然卫气者，……惟黄芪能补三焦而实卫，……是补剂中之风药也”。一项玉屏风散合苍耳子散治疗变应性鼻炎疗效的Meta分析结果显示：中药玉屏风散合苍耳子散+西药治疗变应性鼻炎较单用西药治疗临床疗效更优，复发率更低，不良反应更少[21]。郑劼等[22]基于益气固表功效探讨玉屏风散抗过敏复发的作用及机制，认为玉屏风散及其活性成分均可不同程度的作用于上皮屏障功能，通过影响PRRs相关通路的激活与表达，降低上皮细胞易感性，修复上皮细胞间的结构完整性，抑制促过敏微环境的形成，发挥固表的作用。白僵蚕、蝉蜕、地龙三药均为虫类药，《本草纲目》[23]记载“蝉蜕治头风眩晕”“高巅之上，唯风独到”，故眼、耳、鼻、咽喉及头部诸多疾病，蝉蜕可作佳选。地龙性善游走，活血祛瘀功效见长，僵蚕不仅祛风解痉通络、还善化痰散结，三药合用，上下气道兼顾，搜风化痰祛瘀三效兼得。

3.3 聚类分析、因子分析结果阐释和比较 运用SPSS Statistics 26.0对使用频率＞25%的药物共19味进行聚类，共可聚为8类，C1:半夏、细辛、干姜、白芍、五味子，“干姜、细辛、五味子”配伍使用是张仲景治疗痰饮病的常用配伍，青龙汤、苓甘五味姜辛汤、厚朴麻黄汤等方均以此为主温化痰饮。三药均性温入肺，干姜、细辛温肺化痰，五味子收敛肺气，此三药联用，散中有收，收中有散，彼此协同，互相制约，体现了“病痰饮者，以温药和之”之义[24]。半夏亦为燥湿化痰之主药，味辛，入肺、胃两经，治冲逆之咳嗽，白芍酸收敛阴，在此与五味子协同敛肺气，制约温药燥烈之性。C2：麻黄、苦杏仁、地龙，麻黄、苦杏仁一宣一降，为止咳平喘常用药对，临床表明麻黄、地龙亦为常用药对，特别适用于痰浊阻塞气道之哮喘，临床上具有很好的疗效[25]。其配伍关系为相反，属于寒温并用之法。C3：甘草，益肺、脾气兼调和诸药。C4：黄芪、防风，此二味药取玉屏风散之意，黄芪益气实卫，防风祛风解表，既可散邪又可扶助正气。C5：白芷、紫苏子，《本草经解》[26]云：“白芷气温，禀天春和之木气……入足阳明胃经、手阳明大肠经。气味俱升，阳也”“其子（紫苏子）尤良，下降之性辛温气味尤甚也”，其入手太阴肺经与足阳明大肠经，体现升降相合，表里脏腑同治的思想。C6：白僵蚕、蝉蜕，此二类虫类药味辛，无毒，白僵蚕善泄风痰，蝉蜕辛甘、微寒，轻浮发散，亦适用于小儿，现代药理表明两药抗气道过敏作用明显。C7：辛夷、苍耳子，两药宣通鼻窍作用明显，主要治疗CARAS上呼吸道症状。C8：白术、桔梗，《雷公炮制药性解》记载“桔梗，味辛……入肺经。主肺热气奔，痰嗽鼻塞，清喉利膈”，能载诸药入肺。白术入脾经，甘而除痰湿，培土生金，体现肺脾同调之义。主成分分析结果和聚类分析结果大同小异，因子分析采用降维的思想，更加反映高频药物聚类的主要信息，共提取7个因子，其中F2较C2多了桔梗，助麻黄宣肺之力，以合苦杏仁、地龙肃降之性。F3在甘草的基础上增加了紫苏子，甘草作为使药，提示甘草统计意义不大，并突出紫苏子在CARAS中的降气平喘作用。

以上8类药物在临床治疗CARAS中有着重要指导意义，C1类可分为两组，一组辛温化痰饮，另一组酸甘敛肺阴，该类主要祛痰饮，敛肺气，适用于痰饮明显壅滞于肺者。C2类麻黄、苦杏仁一宣一降，为平喘的经典配伍，地龙亦为平喘之要药，又兼化瘀息风，治疗风邪较甚引起的喘咳、胸闷。C4类黄芪、防风益气固表，因大多CARAS患者具有先天禀赋不足，素体肺脾两虚的特点，黄芪、防风益肺脾，固卫气。C5、C6类白芷、紫苏子、白僵蚕、蝉蜕宣通鼻窍，有效缓解上呼吸道症状，配合宣肺平喘药体现肺鼻同治之义。C7辛夷、苍耳子宣通鼻窍，改善症状。C8桔梗宣肺，白术健脾，肺气宣则气机条畅，脾气健则痰无所生，两者配伍一方面杜绝生痰之源，另一方面清肃贮痰之器，宣肺健脾，肺脾同治。以上8类药物相互配伍，为治疗CARAS一般用药规律。

综上，通过数据挖掘技术对治疗CARAS的高频药物及常用药对、药组进行了全面总结，科学、客观地揭示了CARAS的用药特色和组方规律，由此可见，针对标实，CARAS的治疗在疏风解表（宣通鼻窍）、化痰止咳、降气平喘的基础上适当使用虫类药祛风通络；同时兼顾本虚，适当补益肺脾，需特别注重肺鼻同调、肺脾同治的临床思维，这对临床CARAS的辨治组方具有借鉴意义。此次研究不足之处在于，一方面部分文献为临床个案经验，涉及方药的有效性尚未通过严格的临床试验证实；另一方面，目前关于CARAS的文献及临床应用方剂数量有限，还需要更大样本的临床数据深入探究其用药规律。