艾滋病合并鸟-胞内分枝杆菌复合群中枢神经系统感染1例并文献复习

曹 齐，聂静敏，黄 锐

非结核分枝杆菌（nontuberculous Mycobacteria, NTM）是分枝杆菌属内除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外的其他分枝杆菌。迄今为止共发现约190种，大多数是腐物寄生菌，仅少数对人体有害[1]。由于AIDS的传播和免疫抑制药物的使用，由NTM引起的疾病数量逐年递增[2]，尤其对于晚期的AIDS患者，NTM是常见的机会性感染之一。研究表明，AIDS患者的分枝杆菌培养阳性标本中，约50%是NTM[3-4]。NTM呈播散性感染多见，最常累及肺部，其次为淋巴结、皮肤、肝脏、肠道、心内膜等，但累及中枢神经系统感染相对罕见[5]，且国内尚无报道。本文报道了1例AIDS合并鸟-胞内分枝杆菌复合群脑膜脑炎，对其临床诊治经过进行分析，并复习相关文献，以加强临床医生对本病的认识。

1 病例报告

1.1 患者入院时情况 患者女性，45岁，因“头晕3月，加重伴头痛、失语1周”于2020年10月4日入院。入院后查头颅CT（图1）提示：左侧脑室后角及三角区片状结节影，左侧顶枕颞及胼胝体片状低密度影，左侧侧脑室颞角明显扩张积液，其周围条片状低密度影。

图1 患者入院时头颅CTFigure 1 Head CT of the patient on admission

入院时检查脑脊液结果：压力300 mmH2O，细胞数18×106/L、蛋白 1171 mg/ml、葡萄糖2.05 mmol/L、氯化物 125 mmol/L。脑脊液以及血清病原学指标包括梅毒抗体、隐球菌抗原、结核分枝杆菌涂片、墨汁染色、细菌培养、CMV DNA、弓形虫抗体均为阴性。CD4+T细胞计数29 个 /μl，HIV RNA 5.3×105IU/ml。血常规：WBC 1.69×109/L，中性粒细胞计数1.24×109/L，Hb 121 g/L。血沉 52 mm/1 h。血生化、电解质、降钙素原、CRP均无明显异常。胸部CT：双肺支气管血管束征增多，纵膈无淋巴结肿大。

1.2 诊治经过 入院后初步诊断为颅内占位性病变：弓形虫脑病？结核性脑膜脑炎？艾滋病，WBC减少。给予口服复方磺胺甲噁唑片1.44 g/次，3次/d，联合阿奇霉素0.5 g/次，1次/d，经验性抗弓形虫治疗。患者病情逐渐加重，出现意识模糊、嗜睡，并逐渐呈浅昏迷状态。随即将保留脑脊液送检二代宏基因组测序（metagenomic nextgeneration sequencing, mNGS）（测序平台illumina nextseq550）。2022年10月7日回报，mNGS查见鸟-胞内分枝杆菌复合群（Mycobacterium avium complex,MAC），序列数48。结合患者临床表现以及抗弓形虫治疗疗效不佳的情况，修改诊断：MAC脑膜脑炎，并口服阿奇霉素0.5 g/次，1次/d +利福布汀0.3/g次，1次/d+乙胺丁醇0.75 g/次，1次/d +莫西沙星0.4 g/次，1次/d联合治疗。调整治疗3 d后患者意识逐渐转清，并能言语。1周后可下床活动。治疗1月后患者复查头颅CT，提示病灶明显吸收好转（图2）。复查脑脊液结果：压力170 mmH2O、细胞数 2×106/L、蛋白 512 mg/ml、葡萄糖 4.12 mmol/L、氯化物 123 mmol/L。2020年11月15日患者症状缓解好转出院。2020年12月2日脑脊液结核菌培养回报（结核快速培养，10月5日送检）：分枝杆菌BD960快速培养阳性、分枝杆菌培养初步鉴定MPB64阴性。随后进行非结核分枝杆菌菌种鉴定为：MAC。患者持续抗MAC治疗12个月后进行二级预防，门诊随访情况良好。

图2 患者治疗1个月后复查头颅CTFigure 2 Head CT of the patients reviewed after 1 month of treatment

2 文献复习

以1995年1月—2022年1月为检索时间，以“中枢神经系统”、“非结核分枝杆菌”、“HIV/AIDS”为中文关键字，并利用万方医学网和中国知网数据库，对中文文献展开检索。以“centralnerous system infection”、“non-tuberculous Mycobacteria”、“HIV”为主要检索词，利用PubMed数据库展开检索。共检索到了44篇文献，包括28例患者。其中英文文献11篇（28例患者），中文文献0篇。对28例患者临床资料加以汇总，再加入本例患者后共29例患者，具体情况见表1、表2。29例患者中男性15例（51.7%），女性12例（41.4%），不详2例（6.9%）。年龄14～48岁。临床表现以头痛（86.2%）、发热（68.9%）、抽搐（58.6%）、意识障碍（58.6%）多见。影像学表现主要为脑膜脑炎及脑脓肿样改变。菌种以MAC为主，占79.3%。29例患者中死亡20例，病死率为68.9%。

表1 29例患者临床情况Table 1 Clinical situation of the 29 patients

续表1

表2 29例患者临床情况总汇Table 2 Summary of clinical data of 29 patients

3 讨 论

随着AIDS的流行，NTM的发病率逐年增加。常累及肺部、淋巴结、腹腔等，也常呈播散性病变，出现非结核分枝杆菌性脑膜炎（non-tuberculous Mycobacterial meningitis, NTMM），提示感染者已达到HIV感染终末期，病死率极高。Flor等[2]最早在1996年对NTMM病例进行研究发现，52例NTMM中出现免疫抑制28例（54%），其中24例（46%）伴有AIDS，其余4例各存在血液系统恶性肿瘤、长期使用免疫抑制剂或糖皮质激素等潜在的危险因素。该文总结MAC引起NTMM的粗病死率为70%。在一组15例AIDS患者中，Jacob等[12]发现住院病死率为67%。在本文总结的29例患者中，死亡20例，病死率为68.9%。与上述结论相当。这一比率表明MAC中枢系统感染是AIDS临床演变的一个终末期事件。

NTM相关性中枢神经系统感染作为一种相对罕见但病死率却极高的疾病，临床表现主要是：头痛（86.2%）、发热（68.9%）、抽搐（58.6%）、意识障碍（58.6%）。影像学上，可表现为脑膜炎、脑炎、脑脓肿等[16]。头颅MRI表现各异，多数患者均有基底节区受累，与结核性脑膜炎相似，故确诊前常常按结核性脑膜脑炎治疗。部分表现为多发脑脓肿，常误诊为弓形虫脑炎，如同本例报道。但经验性抗弓形虫治疗却无效。在29例患者中7例报道为脑脓肿，最后通过脑组织活检确诊。在本例报道之前所有的病例均通过脑脊液培养或脑组织活检发现NTM而确诊。脑脊液生化谱显示伴有淋巴细胞增多，但脑脊液葡萄糖和蛋白质水平接近正常水平，可能是因为AIDS患者的免疫反应较差。Rentian等[6]报告的2例MAC脑膜炎（病例1、2）患者表现为发热、虚弱、嗜睡和行为障碍。脑脊液样本分析显示，一例患者中蛋白水平升高，葡萄糖水平降低，而在另一例患者中，这些成分的水平正常。在这2例患者中，血液培养、脑脊液培养和骨髓培养均反复阳性。另有2个病例进行尸检[9，12]，发现这2个病例中均有广泛受累的肝脏、脾脏、淋巴结、骨髓和胃肠道。中枢神经系统受累通常表现为轻度炎症、血管周围病变、无巨细胞的慢性肉芽肿和大量抗酸杆菌。

尽管NTM在实验室中可能因存在污染导致假阳性结果，但对于AIDS患者无菌体液培养出NTM被认为有重要临床价值。目前在临床使用的主流鉴定方法为含对硝基苯甲酸培养基进行的罗氏培养法，是现阶段最主要的、应用范围最广的方法，具有简便、经济、可靠和便于推广等优点，但最大的问题在于费时较长，无法有效及时地为临床医师提供依据[17]，使得大多数患者错失了宝贵的治疗时间，这也是NTMN病死率高的重要因素之一。在Rentian等[6]报道中发现抗酸染色阳性，但结核杆菌感染 T 细胞斑点试验阴性，可能为NTM，须警惕。而如能早期、快速、准确的获得病原学依据将使患者大大获益。本例中报道的利用mNGs检测出MAC，该技术是近年来发展最快的生物鉴别手段，与传统的测序技术比较，具有高准确度、高通量、高灵敏度和低操作成本等明显优势，而且可利用一次性检测手段获取样品中可能感染的各种病原微生物的基因组序列，对于未知病原微生物的识别具有极大的优势[18]。洪飘如等[19]报道了1例白血病合并鸟分枝杆菌脑膜炎，也是通过脑脊液确诊，从而采取有效治疗后患者治愈。提示该技术在此类中枢神经系统感染诊断方面占有优势。但该技术实验操作难度大，成本高，只能在专业实验室实施，院内推广难度大，限制了该技术的广泛运用。

在MAC病治疗方面，《人类免疫缺陷病毒/艾滋病患者合并非结核分枝杆菌感染诊治专家共识》[20]提出方案为：克拉霉素/阿奇霉素（500 mg/d）+乙胺丁醇15 mg/kg.d的基础上再加用3～4种药品联合治疗（如阿米卡星、左氧氟沙星或莫西沙星）。《非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南（2020年版）》[1]建议，针对HIV伴有播散性MAC病患者，抗NTM治疗应直至其免疫功能恢复后至少1年，甚至终身服药。建议方案为克拉霉素500 mg/d（或者阿奇霉素500 mg/d）；利福布丁300 mg/d；乙胺丁醇15 mg/kg.d。因为NTM对一般常用的抗结核药品存在耐药[21]，各个菌株耐药性模式变化较大，所以药物治疗前后的药物敏感性（药敏）试验非常关键[22]，临床中须充分依据用药敏测试结果和用药史，选用多种药物共同防治。

本例报道除上述药物外，加用了莫西沙星。一方面是常规方案中阿奇霉素、乙胺丁醇的血脑通透性差，恐难达到有效治疗浓度。另一方面，莫西沙星抗菌谱广泛、具有抗MAC能力，且易于透过血脑屏障，还能够提高脑脊液内氯化钠和葡萄糖浓度，从而能够在中枢神经系统内产生抗菌效应，有效减轻了脑脊液压力，从而使患者颅内NTM感染性疾病得以治愈，减少了脑脊液内的蛋白质含量，保护了血脑屏障[23]。莫西沙星对鸟分枝杆菌有较强的抗菌作用能力，对防治MAC感染有着重要的药物临床治疗价值，同时由于鸟分枝杆菌临床分离株大多数为hominissuis亚属，因此克拉霉素与莫西沙星在体外试验中均对其有良好的抗菌作用活性[24]。

综上，AIDS患者出现NTM中枢神经系统感染时，病死率高，早期快速诊断及有效治疗可使患者受益。在临床工作中，对于AIDS晚期的患者，当抗结核治疗或抗弓形虫治疗疗效欠佳时须警惕NTMM的可能。新的检验技术如mNGS可帮助早期诊断。由于此类病例较为少见，更多的临床诊疗经验还有待进一步研究。