耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌血流感染危险因素分析及列线图预测模型构建

吴忻晶，屈芬芬，李 婷，高雪嫣，成海燕

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumonia, KP）是一种革兰阴性杆菌，属于肠杆菌科中最重要的克雷伯菌种，可以在呼吸道和皮肤中定殖，引起血液、呼吸道、消化道等多部位感染[1]。KP所致的医院感染以下呼吸道感染最为常见，其次是血流感染[2]。碳青霉烯类抗菌药物是治疗KP感染最有效药物，然而，随着碳青霉烯类抗菌药物的广泛使用，出现了耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae, CRKP），导致临床治疗难度加大[3]。目前，CRKP引起的血流感染检出率逐年增加，且与病情加重，住院时间延长以及患者病死率增加有关[4]。既往研究显示，住院患者由于使用过多种抗菌药物，患有重要的原发性疾病，接受过大手术，有创伤史，抵抗力低下以及侵入性操作等均可导致CRKP血流感染风险增加[3，5]。因此，探究影响住院患者发生CRKP所致血流感染的危险因素，可为临床控制、预防血流感染提供参考。列线图是一种具有个体化预测功能的综合模型，可用于量化不同疾病的个体风险和识别高危患者，近年来已被广泛应用于临床风险事件的预测[6]。基于此，本研究针对性分析本院住院患者发生CRKP血流感染的危险因素，构建并验证列线图风险模型，以期为临床早期识别和防控CRKP血流感染提供参考依据。现报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2016年1月1日—2021年12月31日运城市中心医院药学部收治的190例KP所致血流感染的住院患者作为研究对象，根据是否对碳青霉烯类抗菌药物耐药，分为CRKP组（n=40）和碳青霉烯类敏感肺炎克雷伯菌（carbapenemsensitive Klebsiella pneumonia, CSKP）组（n=150）。若同一患者在6个月内有多次（≥1次）血流感染，本研究仅纳入第一次血流感染时的情况。本研究已通过我院伦理委员会审批，且患者及其家属均知情同意，并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①符合《医院感染诊断标准（试行）》[7]中血流感染相关的诊断标准；②年龄≥18岁；③临床资料完整；④血培养显示KP阳性；⑤同一患者不重复收录。排除标准：①不配合本研究者；②住院未满48 h已出现血流感染者；③入院未满48 h放弃治疗或转出者。

1.3 方法

1.3.1 资料收集 制定病例调查表，收集患者临床资料。①一般资料：性别、年龄、吸烟史、酗酒史、体质量指数（body mass index, BMI）、外伤史；②基础疾病史：糖尿病、高血压、呼吸系统疾病、心血管疾病、慢性肾病、慢性肝病、脑血管病、多脏器功能衰竭、恶性肿瘤；③感染时相关实验室指标：粒细胞计数、白蛋白水平；④感染前1个月内治疗情况：是否血液透析、是否有侵袭性操作（机械通气、手术、气管插管、留置导尿管、留置中心静脉导管、肠外营养）、是否使用免疫抑制剂、是否使用抗菌药物（三代头孢菌素、替加环素、碳青霉烯类、加酶抑制剂、氟喹诺酮、氨基糖苷类）等情况。通过发病时急性生理与慢性健康评分系统（acute physiology and chronic health evaluation, APCHEII）评估病情严重程度，APACHEⅡ分值越高代表病情越严重，取住院24 h内最高值。

1.3.2 体外药物敏感性试验 细菌鉴定及药物敏感性检测采用VITEK 2 COMPACT全自动微生物鉴定系统，结果参照美国临床实验室标准化委员会标准（2015）判定[8]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0软件处理数据，计数资料以例（%）表示，组间比较行χ2检验。计量资料呈正态分布，以±s描述，组间比较行t检验。采用多因素Logistic回归分析分析住院患者发生CRKP血流感染的危险因素，并将危险因素引入R软件，构建预测CRKP血流感染的列线图模型。分别采用校准曲线、ROC曲线以及Hosmer-Lemeshow（H-L）检验评估该模型预测住院患者发生CRKP血流感染风险的效能。

2 结 果

2.1 一般情况 190例KP所致血流感染患者中，CRKP血流感染患者为40例，其中2016年 6（15.00%） 例，2017年 5（12.50%） 例，2018年8（20.00%）例，2019年6（15.00%）例，2020年8（20.00%）例，2021年7（17.50%）例；男性22（55.00%）例，女性18（45.00%）例；平均年龄（66.72±10.86）岁。CSKP血流感染患者为150例，2016年20（13.33%）例，2017年25（16.67%）例，2018年26（17.33%）例，2019年23（15.33%）例，2020年27（18.00%）例，2021年29（19.33%）例；男性81（54.00%）例，女69性（46.00%）例；平均年龄（66.72±10.86）岁。

2.2 住院患者发生CRKP血流感染的单因素分析 2组单因素分析结果显示，CRKP组患者感染前1个月内留置导尿管、留置中心静脉导管、使用免疫抑制剂、使用碳青霉烯类抗菌药物以及年龄≥65岁患者比例显著高于CSKP组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。见表1。

表1 住院患者发生CRKP血流感染的单因素分析[例（%）]Table 1 Univariate analysis of CRKP bloodstream infection in hospitalized patients [cases (%)]

续表1

2.3 住院患者发生CRKP血流感染的多因素Logistic回归分析 以住院患者发生CRKP血流感染为因变量，将单因素分析差异有统计学意义的感染前1个月内留置导尿管、留置中心静脉导管、使用免疫抑制剂、使用碳青霉烯类抗菌药物以及年龄为自变量（赋值方式见表2），纳入多因素Logistic回归。感染前1个月内留置导尿管、留置中心静脉导管、使用免疫抑制剂、使用碳青霉烯类抗菌药物以及年龄≥65岁是影响住院患者发生CRKP血流感染的危险因素（P均＜0.05）。根据多因素Logistic回归系数（b）构建模型来预测住院患者发生CRKP血流感染的风险，评分模型如下：Logistic（P）=-3.784+0.967×感染前1个月内留置导尿管+0.988×感染前1个月内留置中心静脉导管+1.367×感染前1个月内使用免疫抑制剂+1.286×年龄≥65岁+1.527×感染前1个月内使用碳青霉烯类抗菌药物。见表3。

表2 变量赋值Table 2 Assignment of arguments

表3 住院患者发生CRKP血流感染的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of CRKP bloodstream infection in hospitalized patients

2.4 住院患者发生CRKP血流感染的列线图模型的建立 将感染前1个月内留置导尿管、留置中心静脉导管、使用免疫抑制剂、使用碳青霉烯类抗菌药物以及年龄≥65岁这5项危险因素引入R软件绘制列线图模型。结果显示，感染前1个月内留置导尿管增加64.2分权重，感染前1个月内留置中心静脉导管增加65.0分权重，感染前1个月内使用免疫抑制剂增加90.0分权重，感染前1个月内使用碳青霉烯类抗菌药物增加100分权重，年龄≥65岁增加84.9分权重。见图1。

图1 住院患者发生CRKP血流感染的列线图模型感染前1个月内留置导尿管、留置中心静脉导管、使用免疫抑制剂、使用碳青霉烯类抗菌药物以及年龄≥65岁5个变量轴上相应点对应不同的分数，各项预测变量的评分相加，得到总分，不同总分对应不同的住院患者发生CRKP血流感染风险概率。例如，某个患者感染前1个月内未留置导尿管（0分）、感染前1个月内留置中心静脉导管（65分）、感染前1个月内使用免疫抑制剂（90分）、感染前1个月内使用碳青霉烯类抗菌药物（100分），且年龄为67岁（84.9分），则该患者对应的得分值为0+65+90+84.9+100=339.9，对应的获得CRKP的风险概率约为0.81Figure 1 Nomogram model of CRKP bloodstream infection in hospitalized patients

2.5 列线图预测模型的验证 列线图预测模型的验证结果显示，AUC为0.817（95% CI：0.739～ 0.895）（见图2），敏感度为70.00%，特异度为84.00%，校准曲线斜率接近1（见图3），H-L检验为 χ2=7.630，P=0.366。

图2 列线图模型验证的ROC曲线Figure 2 ROC curve of nomogram model validation

图3 列线图模型验证的校准曲线Figure 3 Calibration curve for nomogram model validation

3 讨 论

KP是一种引起医院和社区感染的重要致病菌，在机体免疫力下降时，通过肠道、呼吸道等途径侵入人体引起感染。临床上，KP已成为导致血流感染发生的第二重要病原菌[9]。KP所致血流感染若未得到有效治疗，可能导致患者发生感染性休克，死亡风险极高[10]。然而KP菌株具有较强毒力，且KP对碳青霉稀类抗菌药物耐药率持续上升，给临床抗感染治疗造成较大困难[11]。因而，明确CRKP血流感染的危险因素，对遏制细菌耐药，加强碳青霉稀类药物使用以及提高防感染意识有重要作用。

本研究利用Logistic回归模型筛选影响住院患者发生CRKP血流感染的危险因素，结果显示：感染前1个月内留置导尿管、留置中心静脉导管、使用免疫抑制剂、使用碳青霉烯类抗菌药物以及年龄≥65岁是影响住院患者发生CRKP所致血流感染的危险因素。年龄≥65岁是住院患者发生CRKP血流感染的危险因素，究其原因，老年患者由于抵抗力低，身体功能减退，反复抗菌药物暴露，基础疾病较多，机械通气等侵袭性操作，加之复杂的病房环境，会引起上呼吸道等定植菌改变，因而是住院患者发生CRKP所致血流感染的高危险人群[5，12]。既往研究显示，住院患者的生命支持如气管插管、吸痰、气管镜、机械通气、留置导尿管等侵入性操作，往往会导致气道黏膜损伤，细菌可通过屏障进入血流，增加血流感染风险[4]。周君辰等[13]发现留置中心静脉导管是影响CRKP血流感染危险因素。王瑶等[14]报道留置导尿管是影响住院患者发生CRKP血流感染危险因素。本研究同样发现，感染前1个月内留置导尿管、留置中心静脉导管均是住院患者发生CRKP所致血流感染的危险因素。原因可能是KP属于人体的机会致病菌，在人体呼吸道、泌尿道等部位均有寄生，有留置导尿管和中心静脉导管操作时，增加KP入侵窗口，KP便会趁机“攻击”患者，并进入人体深层组织，最终导致血流感染机会增加[15]。本研究发现感染前1个月内使用免疫抑制剂是住院患者发生CRKP血流感染危险因素，与王静等[16]的研究结果一致。分析其原因，首先免疫抑制剂虽有效抑制炎症，但可能引起感染扩散；其次免疫抑制剂还会导致患者抵抗力较弱，从而促进血流感染发生[16-17]。本研究发现，感染前1个月内使用碳青霉烯类抗菌药物是影响住院患者发生CRKP导致的血流感染危险因素，与既往研究一致[18]。分析其原因，使用抗菌药物可能会对耐药微生物造成选择性压力，不合理的多药共用还会引起菌群失调，增加CRKP风险，尤其是对碳青霉烯类药物的不敏感性会通过质粒转移传递，从而增加该菌群数量，增加感染风险[19]。

列线图模型可以快速、直观地识别个体患者的CRKP风险程度，识别高危患者，以促进治疗策略的调整[20]。另外，临床上目前缺乏个体化预测住院患者发生CRKP血流感染的评估工具。本研究基于危险因素，构建预测住院患者发生CRKP血流感染的列线图模型。同时ROC曲线及校准曲线验证预测住院患者发生CRKP血流感染的列线图模型效果，结果显示，AUC为0.817（95% CI：0.739～0.895），敏感度为70.00%，特异度为84.00%，说明区分度良好。校准曲线斜率均接近1，H-L检验为 χ2=7.630，P=0.366，提示模型准确度较好，使用人员可根据住院患者具体情况个体化预测发生CRKP血流感染的风险。对于不可控因素，如高龄患者，临床应给予特别关注。临床对患者日常护理应注意无菌操作，评估置管作用，掌握导管植入指征，尽早拔管，同时规范医务人员导管护理流程，提高感染控制意识，并主动筛查，监控病房耐药菌变化趋势，做到减少住院患者CRKP血流感染的产生[21]。另外，加强抗菌药物管理，严控使用指征，并促进其合理应用，避免超前用药，对高龄患者给予特别关注，若多种抗菌药物联合使用长时间，会导致患者菌群失调，不利于防控CRKP血流感染。

本研究局限性在于：首先，本研究数据来源较为单一，且样本量有限，时间跨度大，代表性不足，易于导致结果出现偏倚。其次，纳入可能影响住院患者发生CRKP血流感染的相关因素有限。再次，未对模型进行外部验证，难以排除过拟合等情况。故而模型仍须要后续采取多中心大样本进行验证和完善。

综上所述，感染前1个月内留置导尿管、留置中心静脉导管、使用免疫抑制剂、使用碳青霉烯类抗菌药物以及年龄≥65岁是住院患者发生CRKP血流感染的危险因素，据此构建的列线图模型有较好的预测效果，可为临床医护人员制定个体化防治策略提供参考。