发热伴血小板减少综合征研究热点的可视化分析

周妍希，武瑞君，林 玲，刘元妮，张 伟，王 玺，陈志海，朱鏐娈

发热伴血小板减少综合征（severe fever with thrombocytopenia syndrome, SFTS）是一种自然疫源性疾病，引起该病的病原体是SFTS布尼亚病毒（SFTS bunyavirus, SFTSV），在国际病毒分类委员会2021年版的病毒分类中，属于布尼亚病毒目白蛉纤细病毒科班达病毒属，分类名为大别班达病毒。该病于2011年在我国首次被报导，近年流行范围不断扩大，涉及韩国、美国、日本等国家和地区[1]。该病起病凶险，病死率高，发病机制尚不明确，缺乏有效的预防和治疗手段，近年逐渐引起广泛重视[2-3]。

CiteSpace是由Drexel大学陈超美教授开发的科学文献计量自动化软件，能够分析知识演进趋势并可视化呈现，以良好的稳定性、可读性、丰富性，成为近年各领域文献信息分析的重要工具[4]。本文以Web of Science（WOS）核心合集和中国知网（China national knowledge infrastructure, CNKI）为文献检索来源，应用CiteSpace 5.7.R2软件，对2011—2021年关于SFTS的研究文献进行可视化分析，呈现该领域的发展历史、当前研究热点及前沿发展趋势，旨在为今后相关基础和临床研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略 本研究数据来源于WOS核心合集和CNKI数据库，由于该疾病于2011年首次被报道，因此设定文献检索起止时间为2011年1月1日—2021年12月31日；检索时间为2022年2月9日。检索策略如下：①基于WOS核心合集，以 “severe fever with thrombocytopenia syndrome” or “SFTS” or “SFTSV”or “huaiyangshan virus”为检索词进行主题检索；文献类型选择article和review，语种为英文。将符合上述条件的文献数据以纯文本格式导出，全记录和参考文献为导出内容，进行信息保存，去除重复后最终检出797篇相关文献。②基于CNKI数据库，检索词为“发热伴血小板减少综合征”或“淮阳山病毒”，来源为全部期刊或硕博论文，排除会议和报纸，文献语言为中文，以Refworks格式导出。最终检出714篇相关文献。文献检索流程图见图1。

图1 综合分析框架Figure 1 The integrated analysis framework

1.2 研究方法 运用CiteSpace.5.7.R2软件对WOS核心合集和CNKI数据库中关于SFTS文献的国家、作者、被引文献、关键词等数据进行可视化分析；文献设定分析时限为2011—2021年；将时间切片（用时间段把文献分为多个部分，根据所设置的数据提取参数，以此在每个时间段提取所需要的文献数目）设置为1年，取TOP N=50的数据来分析作图，其余参数均为默认值。

2 结 果

2.1 发文量分析 2011—2021年，以SFTS为主题的中、英文发文趋势大致分为2个阶段。第一个阶段是2011—2015年，WOS核心合集和CNKI数据库中，中英文发文量均逐年增加。第二个阶段是2016—2021年，WOS核心合集发文量仍保持逐年上涨趋势，在2021年达到高峰135篇。而CNKI数据库中，从2015年的峰值83篇开始，发文量逐年下滑，至2021年减少到48篇，与2011年相当。对比WOS核心合集来看，CNKI数据库发文量下滑是因为大部分中国学者在SCI收录期刊发表论文，少数高水平中文研究发表在中华医学期刊，而中国知网未收录中华医学系列杂志。2011—2021年WOS核心合集和CNKI数据库中收录的SFTS研究文献发文数量和趋势见图2。

图2 2011—2021 SFTS主题发文趋势Figure 2 Trends in issuing documents on the theme of SFTS from 2011 to 2021

2.2 研究国家分析 应用CiteSpace.5.7.R2软件，选择节点类型为“Country”，选取WOS核心合集，生成国家可视化图谱（N=62，表示节点数量；E=134，表示连线数量；Density=0.0709，表示密度），见图3。生成图中的文字越大，节点越大表示发文量越多；节点由紫到红代表发文年代由远到近。N=62表示生成62个节点即有62个国家；E=134表示这62个国家之间有134条连线，代表相互合作关系，线条粗细代表合作关系的强弱；Density=0.0709表示网络密度，即该图的网络密度为0.0709。发文量排名前5的国家为中国（361篇）、美国（133篇）、日本（129篇）、韩国（126篇）、德国（21篇）。中介中心性排名前5的国家是美国（0.48）、中国（0.25）、日本（0.14）、德国（0.15）、英国（0.08）。结合WOS和CNKI数据库发文量趋势分析（图2），表明我国学者始终是全球范围内SFTS研究的主力，并且从2015年开始，研究实力逐步积累，研究层次逐渐深入，发文重心转向国际化。

图3 WOS关于SFTS研究的国家可视化图谱Figure 3 National visualization map of WOS on SFTS studies

2.3 研究作者 分析以“Author”为节点类型，生成作者合作图谱。如图4A所示：WOS核心合集生成作者可视化图谱（N=442, E=1650,Density=0.0169），共有442位作者，这些作者之间有1650条关联，此图的网络密度为0.0169。发文频次排名前5的作者是Masayuki Saijo（42篇）、Wei Liu（41篇 ）、Masayuki Shimojima（38篇 ）、Ning Cui（32篇）、Xuejie Yu（27篇）。并且Wei Liu和Ning Cui，学术合作十分紧密。他们在SFTS领域的研究较为深入，有较强的影响力。其中Masayuki Saijo发文量最多且研究内容广，其研究了包括潜在的恶性疾病、血小板计数降低以及首次就诊时出现震颤与SFTS患者致死结局的显著相性关[5]，评估并总结了对SFTS潜在有效的治疗药物[6]；回顾性分析了23例SFTS死亡患者，尤其是第1例死于SFTS的日本女性的尸检，发现所有患者均有明显的噬血细胞，证实细胞因子风暴与SFTS的严重程度相关[7]。XueJie Yu、MiFang Liang 和 Chuan Li，Xiaoai Zhang、Hao Li和Chun Yuan这些作者之间的合作也较为密切，学术观点基本代表了SFTS的研究现状和未来方向。

图4 WOS (A)和CNKI (B)研究者合作网络图谱Figure 4 WOS (A) and CNKI (B) investigator cooperation network atlas

CNKI数据库生成的研究者合作共现图谱中（N=253, E=666, Density=0.0209），共检索到253位作者，这些作者之间有666条关联，此图网络密度为0.0209。国内文献发文频次排名前5的作者是丁淑军、黄学勇、李德新、许汴利、梁米芳。从该图可以看出作者之间形成了不同的合作团队，黄学勇、梁米芳、李德新、丁淑军为主要的核心科研团队（图4 ）。

2.4 文献共被引分析 CNKI导出的数据内不包含参考文献，无法进行文献共被引分析，在此只分析WOS核心合集的文献共被引情况。在CiteSpace设置节点类型为“Reference”，剪切方式为“Pathfinder, Pruning sliced networks”，其余设置为默认值，生成WOS文献共被引图谱。 被引频次排名前5的文献见表1。

表1 WOS中被引频次排名前5 的文章Table 1 Top 5 Articles Cited in WOS

2.5 关键词

2.5.1 关键词共现图谱 在CiteSpace中设置节点类型为关键词，剪切方式为“Pathfinder,Pruning sliced networks”,其余设为默认值。在文献计量学中，高频关键词常被认为是表征研究热度的重要指标[8]。中介中心性超过0.1的节点称为关键节点，为该网络的重要节点[9]。节点的颜色和大小表示发文的时间和发文量。节点越大，表示发文量越多，反之则越少。节点之间的联线表示各节点之间的联系。

用CiteSpace构建关键词共现图谱，WOS核心合集共生成427个关键词（Nodes=427），这些关键词之间有1557条连线（E=1557），此图网络密度为0.0171（Density=0.0171）。关键词频次和中心性排名前10的分布情况见表2。通过WOS关键词共现图谱发现，“hemorrhagic fever”、“virus”、“thrombocytopenia”、“antibody”等领域是研究重点。国际上的研究围绕病毒本身、发病机制、感染、该病的临床症状等方面。

表2 WOS核心合集中关键词频次和中心性排名前10位分布情况Table 2 Top 10 distributions of frequency and centrality of keywords in WOS Core Set

CNKI数据库生成的关键词共现图谱共有423个关键词（Nodes=423），这些关键词之间有787条连线（E=787），此图网络密度为0.0088（Density=0.0088）。关键词出现频次和中心性排名前10的分布情况见表2、3。通过关键词共现分析发现，国内SFTS研究重点在引起该病的发热伴血小板减少综合征病毒、流行病学以及血小板减少、发热等疾病发病的临床特征方面。

表3 CNKI数据库中关键词频次和中心性排名前10位分布情况Table 3 Top 10 distributions of frequency and centrality of keywords in CNKI database

2.5.2 关键词聚类图谱 对WOS核心合集和CNKI数据库进行关键词聚类分析。WOS核心合集共生成12个聚类，CNKI数据库共生成14个聚类，均取前10个聚类以LLR算法绘制聚类图谱，简单来说，LLR越大的词越具有对这个聚类的代表性。关键词聚类中有多个聚类重叠，表明该部分聚类之间联系较为紧密。关键词聚类分析中，用Q表示聚类模块值，Q＞0.3表明聚类显著；用S表示聚类平均轮廓值，S＞0.5表明生成的聚类合理，当S为0.7时最理想[10]。本次分析中，WOS核心合集生成的图谱得到Q=0.5325，S=0.7907，见图5A；CNKI数据库生成的图谱得到Q=0.6684，S=0.8909，提示聚类结果结构显著，类别合理，见图5 B。通过关键词的聚类分析，发现WOS核心合集中关于SFTS的研究热点主要聚焦于引起疾病的病原体SFTSV，围绕该病毒展开了病毒学分类与演进、病毒蛋白、分子诊断以及内在免疫等方面研究。而CNKI数据库中关于SFTS的研究重点是其病毒本身，检测疾病所用的实验技术：流式细胞术、空斑试验，影响该病的因素，同时关注到疾病预后及流行病学特征。关于SFTS的中英文研究都关注到了SFTSV及其所属的大类病毒、疾病的诊断，表明以上领域是国内外研究热点，也是病毒性传染病普遍的研究思路。

图5 WOS (A) 和CNKI (B) 关键词聚类图谱Figure 5 WOS (A) and CNKI (B) keyword clustering atlas

2.5.3 关键词突现 突现词探测分析可以识别一定时间内某个研究领域、某个研究主题受关注度的爆发式增长，能较准确地反映该领域研究热点的迁移。对2011—2021年SFTS相关研究进行突现词探测，在WOS核心合集中共生成23个突现词，突现强度最高的是“hemorrhagic fever”，从2011年一直持续到2016年。“syndrome bunyavirus”突现强度次之。“Shandong province”、“to person transmission” 关注度也较高。“risk factor”、“cluster”、“huaiyangshanvirus”、“pathogenesis”等是中间年份的关注重点。“assay”虽然持续时间很长，但是突现强度不高。此外，发现“nonstructural protein”、“scrub typhus”、“molecular detection”是近年来的研究热点，也将是未来重要的研究方向（图6A）。在CNKI数据库中共生成13个突现词，突现强度最高的是预后，是2017—2021年的研究热点。血小板减少症、新布尼亚病毒突现强度次之，但是持续时间不长。发热、血小板减少是早期关注的重点。预后、病毒流行特征、实验室指征是近年关注重点，也将是未来的研究趋势（图6B）。

图6 WOS (A)和CNKI (B)中关于SFTS相关研究的突现词A.突现强度最高的前23个关键词； B. 突现强度最高的前13个关键词Figure 6 Emergent words from WOS (A) and CNKI (B)regarding SFTS-related studies

2.5.4 关键词时区图谱 在关键词聚类的基础上，通过“time zone view”获得关键词时区图谱。该图谱体现了各聚类中关键词的发展情况，显示研究热点与前沿动态。WOS核心合集生成的时区图谱见图7A，并标出了出现频次排名前5的关键词。中介中心性较高的几个关键词是“hemorrhagic fever”（0.16）、“virus”（0.14）、“animal”（0.14）、“virus infection”（0.13）。“hemorrhagic fever”首次于2011年出现，并且与每年的关键词之间联系较密切。出现频次最高的是“bunyavirus”（262次），但是仅与2012—2015年出现的关键词有联系。2012出现较多的关键词，表明围绕SFTS诞生了较多的分支研究，如“bunyavirus”、“infection”、“to person transmission”、“phlebovirus”、“antibody”等，该年处于一个研究繁荣时期。2014年出现“cytokines”、“dc sign”、“T cell”、“nf kapper b”；2017年出现“molecular detection”、“nonstructural protein”；2019年出现“stat1”。2021年在“sfts n”、“tbk1”、“viral hemorrhagic fever”、“safety”等方面关注度较高，并且也将是未来的研究重点。整体来看，近10年国际上对SFTS的研究一直都比较关注。CNKI数据库生成的时区图谱见图7B，并标出了出现频次排名前5的关键词。中介中心性较高的关键词是发热伴血小板减少综合征病毒（0.55）、新型布尼亚病毒（0.40）、发热伴血小板减少综合征（0.31）。发热伴血小板减少综合征首次报导于2011年，同时也是频次最高的关键词（428次），与2011—2021年出现的关键词均有密切联系。2019年出现的关键词较少，表明该年国内围绕SFTS的研究成果较少，处于低谷期。2011年出现的关键词最多，因为该病于2011年首次被发现。2021年出现的关键词有单核细胞、B细胞、风险评估、传染病疫情、突发公共卫生事件、Th17细胞和Treg细胞，这些也将是未来的研究热点，表明国内关于SFTS的研究逐渐深入和系统化。

图7 WOS（A）和CNKI（B）中关于SFTS的关键词时区图Figure 7 Key word time zone diagram for SFTS in WOS(A) and CNKI (B)

3 讨 论

SFTS是一种急性病毒性传染病，主要由蜱虫叮咬传播，流行于春夏季，其发病涉及环境、免疫等多种因素。本研究采用CiteSpace对国内外SFTS近10年的相关研究进行文献计量学和可视化分析，较为直观地反映SFTS的研究概况、热点以及前沿发展趋势。从发文趋势分析可知，近10年国际上总发文量在增加，发展渐趋成熟。随着国内外传染病学和免疫学科研队伍的壮大，医学学术水平不断提高，在SFTS的流行病学、治疗方法、临床特点等方面取得了显著的进展。研究国家以中国、美国、日本、韩国为主。国内北京微生物与流行病研究所、中国科学院、中国疾病预防控制中心、山东大学、南京大学等研究机构之间形成较为密集的合作网络，国外美国、日本之间的合作较为密切。WOS发文较多的是日本国立传染病研究所和北京微生物与流行病研究所等机构；中国各大高校的附属医院主要依托自身的临床、科研资源与该省市的疾病预防控制中心合作较为密切，较少开展国际间合作。

随着医学的不断进步，SFTS研究的突现关键词也在不断变化，显示了研究热点的改变。布尼亚病毒、SFTSV、发病的临床特点、发病机制一直是该领域研究热点，临床预后和早期诊断也是研究热点和前沿。SFTS的发病机制和病毒受体目前尚不清楚，但是血小板衍生生长因子受体β是SFTSV进入细胞的重要宿主因素之一[11]，此外C型凝集素、树突状细胞特异性细胞间黏附分子3-抓取非整合素、淋巴结窦内皮细胞C型凝集素或非肌肉肌球蛋白重链IIA是SFTSV结合或进入的候选受体[12]。同时SFTS会引发细胞因子风暴，并且细胞因子风暴与SFTS 的严重程度相关[7]，因此与SFTS相关的细胞因子风暴将是未来研究热点。SFSTV非结构蛋白在体外促进细胞因子/趋化因子基因的过度诱导，通过基因缺失和药物干预，发现这种诱导的细胞因子风暴是由转录因子NF-κB驱动的[13]。其余研究突现词持续时间不长，表明研究热点在不断改变，意味着相关领域研究在不断进行探索和尝试。

目前对于SFTS尚无特效的治疗手段，按照普通抗病毒药物进行干预，研究人员进行了针对SFTSV的特异性抗病毒药物研究，利巴韦林和法比拉韦是最有希望的候选药物[6]，但是不同SFTS患者个体对这2种药的反应不一。有研究发现T-705即法比拉韦在Vero细胞中对SFTSV复制的抑制作用高于利巴韦林、T-1105、T-1106[14]；2011—2012年间中国河南省信阳市对收治SFTS患者最多的医院进行调查，发现无论是致命还是非致命的SFTS，利巴韦林对血小板计数及病毒载量均无显著影响[15]。所以科研人员和临床工作者仍然须要寻找新的特效药物和疫苗。中国学者胡志红、王华林等[16]发现SFTSV非结构蛋白（NSS）主要通过抑制TBK1/IKKε-IRF3信号而发挥干扰素拮抗剂的作用。NSS介导胞浆内包涵体（IBS）的形成，阻断IBS的形成会削弱NSS的干扰素抑制活性。此研究表明TBK1/IKKε被捕获到SFTSV IBS上几乎完全阻断IFN信号转导，提出了一种新的机制，即通过从线粒体抗病毒平台空间，分离关键信号分子，来逃避病毒免疫。此外SFTSV糖蛋白（SFTSV-GP）是惟一的病毒表面蛋白，在病毒侵入过程中惟一负责受体结合和介导病毒与宿主膜的融合。暗示SFTSV-GP是一种很有前途的抗SFTSV药物开发靶点[17]。

综上所述，本研究运用CiteSpace对WOS核心合集和CNKI数据库中关于SFTS进行可视化分析，发现近10年中英文发文量整体呈上升趋势。中国、美国、日本是研究SFTS主要国家，并且各国家间研究者们的合作也较为密切。SFTSV及其所属的大类病毒、人体免疫功能对疾病发生发展的影响是当前国内外研究的热点。非结构蛋白，SFTS的预后，血小板减少，Treg细胞等将是未来的研究重点。但是SFTS的发病机制和病毒受体，临床用药仍须要进一步地探索。

本研究纳入了WOS核心合集和CNKI数据库中的SFTS相关文献，虽然涵盖了生物医学领域绝大部分学术期刊，但仍有一定的不完整性，例如：CNKI数据库未收录中华医学系列杂志，导致检索数据尚有遗漏。总体来讲，综合上述两2个数据库得出的研究热点和发展趋势可以代表主流思想，为今后该领域研究提供重要的参考。