术前舌下含服褪黑素对胸腔镜肺叶切除术患者术后炎症反应及肺部并发症的影响

吴 杰, 王清秀, 徐小草

(1. 同济大学附属东方医院麻醉科,上海 200120； 2. 上海中医药大学附属龙华医院检验科,上海 200032)

自20世纪90年代随着第一台电视胸腔镜(video-assisted thoracoscopic surgery, VATS)技术成功进行的肺叶切除术以来，VATS的使用从2007年的11.6%增加到2015年的60.6%，VATS肺叶切除术已成为早期非小细胞肺癌的标准手术方法[1]。随着胸腔镜手术的增加，术后炎症及其相关并发症也成为了医生们关注的重点。如何通过用药物或者技术手段来减少术后炎症的发生以及降低并发症的发生率已经成为临床研究的热点方向。褪黑素是一种吲哚胺化合物，是人体自身松果体中产生的一种内分泌激素，它在不同器官中具有多种功能。褪黑素作为有效的抗氧化剂和抗炎剂的能力在减轻氧化应激以及肺组织中促炎性细胞因子和趋化因子的过量产生方面具有关键作用[2]。Wang等[3]的研究表明，褪黑素预处理可通过抑制急性炎症反应，氧化应激和细胞凋亡来减轻肺缺血再灌注损伤，从而改善术后炎症及并发症的发生，表明褪黑素可能是一种潜在的预防手段。目前外源性补充褪黑素对围手术期急性炎症的作用尚未可知，而胸腔镜下肺叶切除术术后炎症反应及肺部并发症发生率较高，本研究主要通过术前预防性使用褪黑素，提高机体对抗炎症反应及氧化应激反应的能力，观察其对行胸腔镜下肺叶切除术患者术后炎症反应及其肺部并发症的影响，从而探索一种有效、安全的术前用药来预防术后炎症反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入组病例均来源于2020年6月—2021年2月同济大学附属东方医院胸外科择期行胸腔镜下肺叶切除术的患者90例。对入选患者进行编号并使用随机数字表将患者随机分为两组: 褪黑素组(M组)和对照组(C组)，褪黑素组患者入室前30 min由不参与研究人员给予患者0.4 mg/kg褪黑素(加拿大Jamieson/健美生公司舌下含片5 mg/片或10 mg/片)舌下含服，对照组不予处理。本研究经同济大学附属东方医院伦理委员会审查和批准[伦理号: 【2021】研审第(039)号]。

1.2 麻醉方法

1.3 观察指标

主要观察指标: 术后肺部并发症发生率(肺部感染、气胸、胸腔积液、肺不张、呼吸衰竭、支气管痉挛等)；术前及术后2、24、48 h的NLR、PLR和术前及术后2、48 h的IL-6、CRP。次要观察指标: 术前及术后2、48 h的SOD，PACU及术后2、12、24 h的VAS评分及阿片类药物使用情况，住院时间以及围手术期体征、一般情况指标等。

术后肺部并发症定义: 根据2015年欧洲围手术期临床结果的定义[4]包括出现以下症状均归为术后肺部并发症，见表1。

表1 术后肺部并发症定义

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 一般情况

最终入组患者83例，M组与C组在基本资料及术中一般资料等方面差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。而M组患者住院时间为(11.26±4.05)d，C组患者住院时间为(14.39±6.50)d，M组患者术后住院时间短于C组患者，差异有统计学意义(P=0.024)。

表2 患者一般资料及围手术期情况对比

2.2 患者系统炎症指标的变化

与对照组相比，M组术后24、48 h的NLR值及术后48 h的PLR值较C组显著降低，具有统计学意义(P<0.05)；M组术后48 h的CRP值较C组显著降低(P<0.05)；此外M组术后2 h的IL-6值相较于C组显著降低(P<0.01)，见表3。

表3 围手术期炎症指标变化情况

2.3 患者术后肺部并发症发生率情况

M组术后肺部并发症(呼吸道感染、呼吸衰竭、胸腔积液、肺不张、气胸、支气管痉挛)的发生率要显著低于C组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者术后肺部并发症发生率

2.4 患者氧化应激指标变化情况

两组患者术后2 h的显著升高(P<0.01)而术后48 h的值显著降低(P<0.01)；M组患者术后2 h的SOD值较C组患者显著增加(P<0.05),见表5。

表5 患者术后超氧化物歧化酶变化情况

2.5 患者术后VAS评分及围手术期镇痛药物使用变化

与C组相比，M组患者在PACU时的VAS评分相较于对照组明显降低(P<0.05)；而在术后2 h、24 h、48 h，两组患者的VAS评分并无统计学差异(P>0.05)，见表6。

表6 术后24 h内VAS评分

与C组相比，M组瑞芬太尼和舒芬太尼使用总量并无明显减少(P>0.05)；而两组术后需追加使用舒芬太尼的人数差异也没有统计学意义(P>0.05)，见表7。

表7 镇痛药物使用情况

3 讨 论

在胸腔镜手术中多种因素会引起炎症反应，例如由于外科手术引起的机械损伤，OLV引起的肺不张和再复张，或者由于高吸氧浓度或高吸气压力导致的肺机械损伤。这些因素均会导致细胞因子释放、蛋白外渗和中性粒细胞聚集到肺泡中。随着肺萎陷时间的延长，中性粒细胞浸润和肺泡结构损伤增加[5]，从而使得包括中性粒细胞在内的多种炎性细胞增加及炎症介质的释放，并最终募集免疫细胞。多项基础研究显示术前使用褪黑素能通过其抗炎及抗氧化作用减轻术后炎症因子产生，降低氧化应激反应，减少肺损伤。Wang等[3]对小鼠肺缺血再灌注的研究表明褪黑素预处理可通过抑制炎症、氧化应激以及细胞凋亡从而减轻肺缺血再灌注损伤。

以往研究认为褪黑素的抗炎作用主要与其抑制信号转导途径来实现其生理功能，最主要的是通过NF-κB信号通路[6]。NF-κB是细胞内重要的核转录因子，它对于多种涉及调节炎症反应、先天免疫等的重要基因起关键的调节作用。NF-κB是几乎所有细胞类型都能表达的细胞质因子，并且它是主要的诱导型转录因子，其调节触发一系列分子事件，其中一些可能是治疗炎症的潜在关键靶标。各种研究表明，褪黑激素在炎症过程中调节NF-κB信号通路，这种调节可发生在反应的早期(调节氧化水平，IKK激活)和晚期(NF-κB与DNA结合)阶段[7]。NF-κB的调节可修饰参与炎症过程的基因的表达，包括一氧化氮合酶、环氧合酶-2和促炎细胞因子[8]。目前已经发现褪黑素能够降低一氧化氮合酶水平，而一氧化氮合酶产生的一氧化氮是一种参与炎症过程的分子，在各种炎症过程中，尤其在一些慢性炎症反应中起重要作用。其他的炎症介质包括磷脂酶A2产生的花生四烯酸、环加氧酶产生的前列腺素和血栓素A2、脂加氧酶产生白三烯，体内和体外都有证据表明褪黑激素可以减少由磷脂酶A2、脂加氧酶和环加氧酶激活引起的炎症[2]。此外许多研究表明氧化应激和炎症是紧密联系且相互促进的[9]。在炎症过程中，活化的嗜中性粒细胞和巨噬细胞产生活性氧，过量的活性氧产生会明显促进炎症。炎症反应产生的炎性介质可以扩散进入吞噬细胞，从而引起局部氧化应激和组织损伤[10]。褪黑素由于具有清除自由基和激活内源性抗氧化防御的基本抗氧化特性，因此可以预防炎症过程。

NLR、PLR和CRP等一系列炎症指标已被广泛用于评估炎症反应。NLR、PLR是一种容易测量、可重复、廉价的亚临床炎症标志物，众多基础及临床研究强调NLR、PLR和CRP之间呈正相关关系，更高水平的NLR和PLR与炎症反应增加相关。而IL-6则是炎症反应急性期主要的炎症介质，它水平的高低与手术时间、手术创伤程度有着密切联系，并且与术后并发症密切相关[11]。IL-6参与炎症过程的病理发生，根据以往的研究已知IL-6可以提高NLR及PLR的水平[12]。在以往动物研究中Jung等[13]进行的体内研究表明，大鼠给予褪黑素(50 mg/kg)可抑制TNF-α、IL-6、IL-1β和一氧化氮合酶的mRNA表达。相对于临床上常用的CRP、降钙素原、IL-6和红细胞沉降率等其他炎症标志物相比，NLR和PLR是一种简单、廉价、容易获得的新型炎症标志物。本研究结果显示，褪黑素对于胸腔镜下肺叶切除术后这几项炎症标志物均有着显著降低作用，表明在本研究中口服褪黑素的患者在术后全身炎症反应程度较对照组降低，褪黑素可以缓解由手术应激及单肺通气导致的全身炎症反应的发生。SOD是体内重要的抗氧化酶，它可以对抗氧自由基对细胞造成的损伤，并及时清除氧自由基，修复受损细胞。在OLV期间，局部肺不张和缺氧广泛而持续，并且在手术结束时萎陷侧肺复张可能会发生从低氧到高氧的快速转变，从而引起肺泡壁破坏、水肿形成、促炎细胞因子释放和过量活性氧产生。本研究发现术后SOD在术后2 h褪黑素组比对照组有显著增加，结果有统计学意义(P<0.05)，这表明褪黑素的使用提高了正常组织中的SOD活性。

本研究将肺部并发症(postoperative pulmonary complications, PPCs)定义为包括肺炎、肺不张、呼吸衰竭、支气管痉挛、气胸、胸腔积液，其中肺炎和肺不张是最常见的[4]。PPCs并不是只有接受肺部手术患者才会出现，它是一种多因素共同造成的一种围术期并发症[14]，是接受手术麻醉患者中死亡和预后不良的主要原因。胸部手术由于手术创伤应激和OLV期间导致的肺损伤而导致的肺部及全身炎症反应，会直接引起各类肺部并发症的发生率的显著增加。在本研究中，褪黑素组在各肺部并发症发生率与对照组差异无统计学意义，但是在肺部并发症总发生率上褪黑素组显著低于对照组(9.52%vs31.71%，P<0.05),这也与全身炎症标志物的结果呈正相关，表明术前应用褪黑素对于术后肺部并发症的改善有一定作用。手术应激引起细胞免疫的显著抑制，使机体更容易发生PPCs，尤其是术后感染。肺叶切除后，一些细胞因子在PPCs发生过程中的相关性已经被编码细胞因子产生的特定基因的表达，特别是IL-6和TNF-α的表达，使患者更容易发生PPCs[15]。而在本研究中术后2 h褪黑素可以显著降低IL-6的升高(P<0.05)，从而降低体内的促炎因子水平，减少肺部炎症反应及并发症。

本研究有一定的局限性: (1) 研究中对褪黑素的血药浓度并没有监测，而剂量的差异可能会对术后炎症产生不同影响；(2) 对于全身炎症标志物的选择，只是选择了其中几个临床较易取得的指标，其他炎症标志物以及氧化指标是否有更直观的趋势尚不清楚。此外，本研究样本量偏少，未来需扩大样本量来探究褪黑素术前应用对于降低术后炎症及肺部并发症的作用。

综上所述，在本研究中术前舌下含服褪黑素可以有效降低胸腔镜下肺叶切除术后炎症及肺部并发症，有利于减少围手术期并发症及住院时间，值得在接受胸腔镜治疗的患者中深入探究，使之成为安全有效的术前用药。