帕金森病严重程度与脑皮质区域血流的相关性研究

侯莉微，常 乐，庄晓青，王建文，贾瑛勤，张 帆，康 雪，陈桂生

13N-NH3是正电子发射断层显像技术(PET)常见的血流灌注显像剂，被广泛应用于心肌灌注显像[1-3]。因13N-NH3不受Na-K-ATP泵的影响，可以经自由扩散的方式通过血脑屏障进入脑组织，其首次通过摄取率接近100%，故可用于脑灌注显像，提供脑组织微血管分布和血流灌注信息[4- 5]。有研究[3]显示，通过建立受试者的动力学模型，明确指出13N-NH3主要是用来测量区域脑血流(rCBF)的指数，也就是说通过13N-NH3PET/CT测量大脑皮质各区域的摄取值(SUV)的高低可以直接反映相应rCBF的大小。目前帕金森病(PD)与rCBF的关系仍有争议，有研究利用不同影像学方法[6-8]发现了rCBF与疾病的严重程度及进展相关[9-11]。本研究对PD患者用国际运动障碍协会统一制定的帕金森病综合评定量表(MDS-UPDRS)、Hoehn-Yahr(H-Y)分期量表进行评估以及13NH3PET/CT显像，利用Hammers-N30R83脑图谱对PET图像进行分割，分割出四大部分，共83个脑区，探讨不同运动症状及不同严重程度的PD患者大脑皮层rCBF的变化，为PD的临床治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料：患者纳入标准符合中国PD的诊断标准(2016版)[12]，并同意进行脑PET/CT检查。排除标准：各种继发性帕金森综合征、帕金森叠加综合征、肿瘤、严重心肺疾病及资料不全的患者。收集2020年1月至2020年12月就诊宁夏医科大学总医院且符合纳入标准和排除标准的PD患者共23例。本研究经宁夏医科大学总医院伦理委员会批准，受试者在检查前均签署知情同意书。

1.2 资料收集：回顾性分析入组患者的一般临床资料，包括疾病持续时间、起病的肢体、用药史、既往史以及家族遗传史等。对入组的PD患者进行MDS-UPDRS、H-Y分期量表评估。

1.313N-NH3PET显像：采用在线合成法，以回旋加速器(HM-10，住友重机械)通过[16O(p,α)13N]核反应产生13N-NH3，并用Sep-Pak固相萃取柱(WAT023531)捕获，用生理盐水洗脱，最终得到的13N-NH3溶液放化纯度大于99%。检查前PD患者停用抗PD药物至少12 h，保证患者处于“关期”状态，采用PET/CT扫描仪，选择专用头部扫描程序，先行脑部诊断剂量 CT 扫描(低剂量，120 kV,40～100 mA，层厚3.75 mm)，用于 PET 图像衰减校正和融合定位。以弹丸式方法在检查床边静脉注射(10.98±3.59)mCi的13N-NH3，在注射的同时启动PET动态扫描，扫描序列为10 s×12帧，30 s×6帧，900 s×1帧。采集结束后用迭代重建算法在128×128矩阵中重建厚度为3.27 mm的轴向发射图像，并对图像进行衰减校正。

1.4 数据预处理对MDS-UPDRS评分进行分析：震颤=手部的姿势性震颤、动作性震颤和四肢的静止性震颤及静止性震颤的持续时间评分之和(MDS-UPDRS Ⅲ第15+16+17+18项)；运动迟缓=手指拍打、握拳运动、手部旋前旋后、脚趾拍地运动、腿部灵活性(MDS-UPDRS Ⅲ第4+5+6+7+8项)；僵直=颈部、上肢、下肢僵直评分之和(MDS-UPDRS Ⅲ第3项)；姿势稳定性/步态障碍=跌倒、冻结步态、步态以及姿势的稳定性评分之和(MDS-UPDRS Ⅱ第12+13和MDS-UPDRS Ⅲ第10+11+12项)[11]。PET/CT图像数据的预处理：使用Pmod软件导入PET/CT图像数据，将PET/CT数据与标准脑模板进行配准，用Hammers-N30R83脑图谱对PET图像进行分割，分割出83个脑区，分别计算时间从255 s到750 s图像叠加后各脑区的平均SUV。本研究选用全脑作为参考区域，以各脑区/全脑的平均摄取值比率(SUVr)分别作为各脑区的摄取指数。利用各脑区的SUVr值，以公式(SUVr左×V左+SUVr右×V右)/(V左+V右)计算出相对应脑区的SUVr值(注：V为相应脑区的体积)。

2 结果

2.1 临床资料分析:23例PD患者中男性11例，女性12例，平均年龄(60.48±8.87)岁。H-Y分期：1级2例，1.5级5例，2.0级4例，2.5级6例，3.0级3例，4.0级1例，平均(2.17±0.72)分。MDS-UPDRS Ⅲ运动评分平均为(45.78±19.10)分，MDS-UPDRS总分平均为(76.65±35.75)分，运动迟缓平均为(17.87±8.05)分；震颤为(0，14)分，姿势稳定性/步态障碍为(2,6)分，强直为(8,13)分。

2.2 大脑皮质SUVr的相关性分析:大脑皮质中只有额下回、眶前回、眶外侧回、顶上回及扣带回前、后部的SUVr与MDS-UPDRS Ⅲ运动评分呈负相关性，见表1。震颤与大脑皮质各脑区SUVr均呈负相关性；运动迟缓、姿势稳定性/步态障碍、强直评分与大脑皮质各脑区SUVr的相关性分析见表2。姿势稳定性/步态障碍评分与眶外侧回SUVr呈负相关性(r=-0.586，P<0.05)；强直评分与扣带回前、后部SUVr呈负相关性(r=-0.614,P<0.05；r=-0.554,P<0.05)。H-Y分期与直回、额下回、眶内回、眶外侧回、眶后回SUVr呈负相关性，其中眶外侧回SUVr与H-Y分期呈极显著的负相关性(r=-0.620，P<0.05)，见图1(目录后)。

表1 MDS-UPDRS Ⅲ运动评分与大脑皮质各脑区的SUVr的相关性分析

表2 运动迟缓、姿势稳定性/步态障碍、强直与各脑区SUVr的相关性

3 讨论

利用PET研究PD的病理生理变化为近年来的热点问题，它通过不同的正电子放射性分子显像剂选择性地与脑内受体、转运蛋白或神经递质等特异性结合来定性、定量反应示踪剂在体内的分布情况，逐渐成为监测疾病严重程度及研究PD神经变性的理想方法[13-15]。本研究选择13N-NH3作为示踪剂来研究PD患者大脑皮质区域血流变化，试图寻找大脑皮质哪些区域血流灌注变化与PD的严重程度以及临床症状有关。研究发现眶额皮质血流灌注的广泛变化可能与PD的发病机制有关，眶外侧回血流的变化与H-Y分期、MDS-UPDRS Ⅲ、运动迟缓、姿势不稳、强直、震颤均为负相关性，PD患者病情越严重，运动症状越明显，相关量表评分越高，脑灌注就越少。眶额皮质与情绪有关，PD患者往往在发病初期情绪及认知就出现损害[16-17]，不难解释PD患者症状越重，眶额皮质血流越少的原因。文献报道大脑皮质区域的血流变化与疾病持续时间、运动症状有关[18-20]。运动迟缓是PD的三大临床表现之一，其评分与眶外侧回、顶上回以及扣带回后部的血流代谢呈负相关性，额下回、顶上回以及眶额皮质的脑血流与PD 患者运动症状亦呈负相关。有研究报道rCBF在岛叶和扣带回与PD中的运动评分呈负相关性[6]，rCBF的变化可能与区域代谢和神经活动有直接相关性[21-23]，与本研究结果一致。值得关注的是扣带回的血流灌注与强直评分呈极显著负相关性，与运动迟缓评分呈负相关性。扣带回隶属于边缘系统，参与高级神经、情绪及认知和内脏的活动，其受损时可出现情绪及认知障碍、行为异常等。本研究结果显示，强直评分与其呈极显著负相关性，可能的原因是PD经典发病机制为多巴胺能神经元的损害，由黑质纹状体开始，通过延髓、桥脑被盖、中脑等，最后到达边缘系统，所以运动症状越严重，边缘系统血流灌注就越低。本研究中眶额皮质及扣带回与PD进展有明显相关性，上述脑区均与情绪及认知有关，因此可以推测，除运动症状外的非运动症状，包括情绪认知在内也可能在疾病的发展过程中起着重要作用。

综上所述，13N-NH3PET/CT脑显像灵敏度高，定位准确，是安全的功能影像学检查方法，值得在临床研究中推广应用。rCBF测量可能成为PD早期疾病诊断的生物标志，也用于跟踪疾病进展和治疗反应；PD患者的皮层区域血流有变化，随着病情和疾病的严重程度发生明显的变化。所以推测应用改善脑血流的药物，可能缓解PD症状，对延缓病情有帮助。本研究的不足在于目前国内无13N-NH3PET/CT研究PD的rCBF的相关报道，国外亦较少，可供参考的文献较少。本研究样本量较少，文献中关于13N-NH3PET/CT脑显像和临床研究的数据较少，对于分析结果有一定局限性。后期将扩大样本量，结合改善脑血流的药物干预进一步研究并证实。