基于“血瘀”证素探析冠心病合并焦虑和/或抑郁状态患者冠状动脉病变的相关因素*

史鑫鑫，符德玉，谢君，桂明泰，周训杰

（上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院心病科，上海 200437）

中国心血管疾病发病率处于持续上升阶段，且人群基数庞大，其中冠状动脉粥样硬化性心脏病（CAD）发病率增长迅速，已成为全球范围内主要的死亡原因之一[1-2]。同时，研究表明[3-5]，心血管疾病的发生、发展、转归及预后与社会心理因素存在明显的相关性，消极的社会心理因素将导致心血管不良事件的发生，甚至增加病死率、致残率。冠心病患者情绪受多种社会心理因素影响，主要表现为焦虑和抑郁[6]。

抑郁症与焦虑症虽不归属于同一类精神疾病，但两者可以高度共存，协同发病，且可通过相似甚至相同的机制发病。有研究表明抑郁症和焦虑症患者的免疫功能可能失调，通过一系列炎症反应，表现为多种细胞因子的参与，故而几种细胞因子的生产能力与抑郁程度及焦虑症状呈正相关[7]。焦虑、抑郁除了与炎症反应相关外，还可能与肥胖有关，肥胖患者除脂肪因子高表达外，炎症因子同样处于高表达水平，同时脂肪因子使炎症因子高表达[8]。同时，抑郁与焦虑存在遗传因素[9]，并改变大脑的结构及功能，最终能产生更大的危害性[10]。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 冠心病诊断标准 以美国心脏病学会和美国心脏病学院（ACC/AHA）指南为诊断标准[11]，主要冠状动脉狭窄累及一支或以上≥50%诊断为冠心病。患者既往有冠心病史，无论复查造影结果是否阳性，均诊断为冠心病。

1.1.2 焦虑状态诊断标准 广泛性焦虑障碍量表（GAD-7）评分≥5分及汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分≥14分，诊断焦虑状态。

1.1.3 抑郁状态诊断标准 抑郁自评量表（PHQ-9）评分≥5分及汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分≥20分，诊断抑郁状态。

1.1.4 冠状动脉病变评估标准 1）冠状动脉造影狭窄程度标准：采用直径测量法，狭窄%=（1-最小狭窄直径/近远端平均直径）×100%。2）参考 Elles’s分类标准及Gensini评分标准[12]对冠状动脉狭窄程度分层，正常：指血管内未见明显狭窄；轻度狭窄：指狭窄占血管截面的25%～50%；中度狭窄：指狭窄占血管截面的51%～75%；重度狭窄：指狭窄占血管截面的76%～99%；完全闭塞：指狭窄100%。3）冠状动脉病变支数诊断标准：冠状动脉病变最严重处狭窄程度≥50%时诊断为该支血管病变，根据病变血管情况判定病变支数，单支病变：病变血管为前降支、回旋支、右冠状动脉的其中一支；双支病变：病变血管包括前降支、回旋支、右冠状动脉中的任意两支或左主干；三支病变：病变血管包括前降支、回旋支、右冠状动脉三支或左主干加单支病变。4）Gensini评分（根据1983年美国心脏协会所制定的标准划分）。

Gensini得分=∑冠状动脉狭窄程度积分×病变部位权重系数。

冠状动脉狭窄程度＜25%、25%～50%、51%～75%、76%～90%、91%～99%、100%，其积分依次为：1、2、4、8、16、32 分。

冠状动脉病变部位权重系数与病变部位相关，左主干权重系数为5；左前降支近段、中段、远段、第一对角支、第二对角支权重系数依次为2.5、1.5、1、1、0.5；左回旋支近段、中远段、钝缘支权重系数依次为 2.5、1、1；右冠状动脉近段、中段、远段、右后降支权重系数为1；其他小分支权重系数为0.5。

冠心病“血瘀”证素诊断标准：参照新世纪第2版《中医诊断学》中的证候分型及《中药新药临床研究指导原则》中“中药新药治疗冠心病的临床研究指导原则”，具有主症胸痛、胸闷之一，其中“血瘀”证素胸痛以刺痛为主，可见面色黧黑，口唇青紫，肌肤甲错，具有2项及以上该类症状，参合舌质晦暗或有青紫斑点，脉细涩结代支持者，予以诊断[13]。

1.2 纳入标准 1）冠心病纳入标准：冠状动脉造影或冠状动脉计算机断层扫描（CT）提示至少一支血管狭窄≥50%。2）焦虑状态纳入标准：GAD-7评分≥5分及HAMA评分≥14分。3）抑郁状态纳入标准：PHQ-9评分≥5分及HAMD评分≥20分。

1.3 排除标准 1）患者患有严重精神异常不能配合资料调查研究。2）所发放观察表或病例随访资料未填写或填写不全，对判断结果造成影响。

1.4 剔除标准 纳入后发现不符合纳入标准的病例及调查问卷空缺内容＞20%的病例。

1.5 一般资料 依据Logistic回归需求的样本量，至少要达到自变量数目的10倍以上[14]。本研究有21个自变量，本研究选取自2019年5月1日—2020年12月31日在上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院心内科冠心病患者320例。

1.6 观察指标 性别、年龄、文化程度、肥胖程度、腹围、合并疾病史、相关炎性相关指标如白细胞介素（IL）-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、超敏 C反应蛋白（hs-CRP），实验室观察指标如空腹血糖（FPG）、餐后 2 h血糖（2 hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）、射血分数（EF）、左心室缩短分数（FS）、尿微量白蛋白（UMA）、Crouse积分。

1.7 统计学方法 采用SPSS26.0统计分析软件进行数据处理与分析。服从正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）描述，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK检验，非正态分布的计量资料采用中位数和极差表示 [M（Min，Max）]表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，组间两两比较采用Dunn-Bonferroni检验。计数资料采用例数和构成比(%)表示，组间比较采用卡方检验，多组间两两比较采用Bonferroni校正卡方检验。通过二分类Logistic回归分析相关证素与合并症、临床指标之间的关系，通过多元线性回归分析Gensini评分与合并症、临床指标之间的关系。P≤0.05表示具有统计学差异。

2 结果

2.1 冠心病合并不同情绪状态基本信息分析 本研究纳入320例冠心病患者，其中单纯冠心病患者137例（42.81%），冠心病单纯合并焦虑状态患者53例（16.56%），冠心病单纯合并抑郁状态患者56例（17.50%），冠心病合并焦虑及抑郁状态患者74例（23.13%）。本研究人群中，焦虑状态在冠心病患者中的总体发病率为39.69%，抑郁状态在冠心病患者中的总体发病率为40.63%。

320例冠心病患者中男233例（72.81%），女87例（27.19%），男女比例为 2.7∶1；其中 233例男性冠心病患者中，单纯冠心病患者111例（47.64%），冠心病单纯合并焦虑状态患者31例（13.30%），冠心病单纯合并抑郁状态患者31例（17．60%），冠心病合并焦虑及抑郁状态患者50例（21．46%）。

87例女性冠心病患者中，单纯冠心病患者26例（29．89%），冠心病单纯合并焦虑状态患者22例（25．29%），冠心病单纯合并抑郁状态患者15例（17．24%），冠心病合并焦虑及抑郁状态患者24例（27．59%），其中焦虑状态的发病率 52．87%，抑郁状态的发病率44．83%。冠心病合并焦虑状态发病率男女比例 0．66∶1，合并抑郁状态发病率男女比例 0．87∶1。

单纯冠心病、冠心病单纯合并焦虑状态、冠心病单纯合并抑郁状态及冠心病合并焦虑及抑郁状态4组间性别比率不全相同，差异具有统计学意义（P＜0．05）。后经 Bonferroni校正卡方检验行组间比较，发现仅冠心病单纯合并焦虑状态组与单纯冠心病组两组间性别比率存在统计学差异，其余各组间性别差异不明显，见表1。

表1 冠心病合并不同情绪状态性别构成比较Tab.1 Comparison of gender composition of CAD with different emotional states 例（%）

年龄上，320例冠心病患者总体年龄在（67．87±11．05）岁，其中单纯冠心病患者组年龄在（67．31±10．49）岁，冠心病单纯合并焦虑状态患者组年龄在（66．36±11．26）岁，冠心病单纯合并抑郁状态患者组年龄在（68．79±12．12）岁，冠心病合并焦虑及抑郁状态患者组年龄在（69．27±11．09）岁，组间比较差异无统计学意义（P＞0．05），见表2。在中青年人群中，女性患者冠心病发病率较男性低，60～74岁是冠心病好发阶段，见图1。

表2 冠心病合并不同情绪状态年龄比较（±s）Tab.2 Comparison of age of CAD with different emotional states（±s）

表2 冠心病合并不同情绪状态年龄比较（±s）Tab.2 Comparison of age of CAD with different emotional states（±s）

冠心病患者类型 例数 年龄（岁）单纯冠心病 137 67．31±10．49单纯合并焦虑状态 53 66．36±11．26单纯合并抑郁状态 56 68．79±12．12合并焦虑及抑郁状态 74 69．27±11．09合计 320 67．87±11．05

图1 不同性别冠心病年龄阶段分布图Fig.1 Distribution of CAD in different genders at different age stages

2.2 冠心病合并不同情绪状态冠状动脉病变支数情况比较 320例冠心病患者中，单支病变患者115例，占比 35．94%；双支病变患者 127例，占比 39．69%；三支病变患者78例，占比24．38%。其中单纯冠心病组患者以单支病变及双支病变为主，单、双、三支病变情况分别占比 48．91%、32．85%及 18．25%；冠心病单纯合并焦虑状态组也以单支病变及双支病变为主，单、双、三支病变情况分别占比 37．74%、45．28%及16．98%；冠心病单纯合并抑郁状态组与冠心病合并焦虑及抑郁状态组以双支病变及三支病变为主，冠心病单纯合并抑郁状态组单、双、三支病变情况分别占比 25．00%、42．86%及 32．14%，冠心病合并焦虑及抑郁状态组单、双、三支病变情况分别占比18．92%、45．95%及35．14%。组间比较，组间病变支数情况各组不全相同，后经Bonferroni校正卡方检验行组间比较，单支病变中单纯冠心病组与冠心病单纯合并抑郁状态组及冠心病合并焦虑及抑郁状态组两组差异具有统计学意义（P＜0．05）；三支病变中单纯冠心病组与冠心病合并焦虑及抑郁状态组两组差异具有统计学意义（P＜0．05），见表3。

表3 冠心病合并不同情绪状态冠状动脉病变支数情况比较Tab.3 Comparison of number of diseased coronary vessels of CAD with different emotional states 例（%）

2.3 冠心病合并不同情绪状态冠状动脉Gensini评分情况比较 320例冠心病患者中，冠心病单纯合并抑郁状态组与冠心病合并焦虑及抑郁状态组两组Gensini评分较单纯冠心病组更高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。进一步行Dunn-Bonferroni检验，单纯冠心病组与冠心病单纯合并抑郁状态组及冠心病合并焦虑及抑郁状态组两组差异具有统计学意义（P＜0.05），见表4。

2.4 Gensini评分与相关因素线性回归分析 将Gensini评分作为应变量（Y），情绪状态相关炎性相关指标（IL-1β、IL-6、TNF-α、hs-CRP）、实验室观察指 标 （FPG、2 hPG、HbA1c、TC、TG、HDL、LDL、EF、FS、UMA、Crouse积分）作为自变量（X），依次命名变量名为：X1-X15，运用多元线性回归（Stepwise Regression）进行逐步回归，结合各自变量多元线性回归结果，见表5。最后有4个自变量纳入，其“最优”回归方程如下。

表5 多元线性回归分析结果Tab.5 Results of multiple linear regression analysis

线性回归方程所示：Gensini评分与所研究的情绪状态相关炎性相关指标中的IL-1β存在正相关线性关系，与所研究的实验室观察指标中的LDL、EF、Crouse积分存在线性关系，其中与LDL、Crouse积分呈正相关，与EF存在负相关的线性关系（R2=0.533）。

2.5 中医证素与相关因素的Logisitic回归分析 将“血瘀”证素作为应变量（Y），情绪状态（焦虑状态、抑郁状态）、冠心病发作的缓急程度、Gensini评分及各相关因素（包括性别、年龄、文化程度、肥胖程度、腹围、脑脑血管病史、慢性肾脏病病史、冠心病家族史、心功能不全病史等）、实验室指标（FPG、2hPG、HbA1c、TC、TG、EF、FS、UMA）作为自变量（X），依次命名变量名为：X1-X21，并对变量进行合理赋值，运用Logistic逐步回归（forward：LR）进行变量筛选，结合各自变量Logisitic回归结果，见表6。其方程如下：

表6 Logistic回归分析结果Tab.6 Logistic regression analysis results

各自变量Logisitic回归方程所示：冠心病患者中，Gensini评分与血瘀证呈正相关，Gensini评分每升高一个等级，罹患血瘀证的可能性增加8.709倍（OR=8.709，95%CI为 5.032-15.075）。

3 讨论

中医认为，心主血脉，血流于脉中，依赖心气的推动，环周不休，营养全身；心主神明，主思维、意识和精神活动，为人体生命活动的中心，驾驭精气，协调全身[15]。《素问·六节脏象论》中论述：“心者，生之本神之变也，其华在面，其充在血脉。”心在体合脉，主血脉，血行于脉中，主行血。《素问·灵兰秘典论》记载：“心者，君主之官也，神明出焉。”心主神明，司精神意识思维活动，易受七情所感。

中医对于冠心病合并焦虑和/或抑郁状态这一类合并疾病并无单独命名，可归结为“胸痹”与“郁证”并病，亦可归结为中医“心病”范畴[16]。《黄帝内经》中也有较多关于心、脉、神的论述，《灵枢·本神》中提到：“心藏脉，脉舍神。”《灵枢·平人绝谷》中提到：“血脉和利，精神乃居。”血脉和利，则气和血顺，“阴平阳秘，精神乃至”。血瘀证在《诸病源候论》中论述到：“血之在身，随气而行，常无停积。若因堕落损伤，即血行失度，随伤损之处即停积，若流入腹内，亦积聚不散，皆成瘀血。”《灵枢·本脏》云：“血和则经脉流行。”血脉流行畅通是避免瘀血形成的基本保证。《成方便读》曰：“血虚多滞，经脉隧道不能滑利通畅。”血脉不利则会导致经脉壅滞，化为瘀血，凝滞脉道，不通而痛，易并见胸痹心痛之症，脉道不利，无处舍神，心神难守，故易并见郁郁微烦等情绪障碍。

研究结果提示冠心病冠状动脉病变支数越多，冠状动脉病变程度越高越容易并发焦虑及抑郁状态等情绪障碍问题。进一步对冠心病冠状动脉狭窄程度Gensini评分与所研究的情绪状态相关炎性相关指标中的IL-1β存在正相关线性关系，与所研究的实验室观察指标中的LDL、EF、Crouse积分存在线性关系，其中与LDL、Crouse积分呈正相关，与EF存在负相关的线性关系。由此可见，IL-1β作为炎性相关指标参与了冠状动脉硬化过程，LDL作为非致死性心肌梗死或冠心病死亡风险因素亦参与其中，而Crouse积分作为动脉硬化程度指标一定程度上能反应冠状动脉病变程度，与冠状动脉狭窄程度直接相关，EF体现左心室收缩功能，冠心病患者因冠状动脉血流受限，心肌缺血、缺氧严重，心脏超负荷工作导致其收缩功能减退[17]，故冠状动脉狭窄程度越严重，其心肌耗氧量越大，心脏负荷越重，收缩功能减退。血瘀证素与腹围负相关，瘀血者，煎熬津液，肌肤甲错，形容枯槁，是与腹围大者饱满之象完全不符，与Gensini评分与呈正相关，Gensini评分体现冠状动脉狭窄程度，其狭窄程度越高，体现冠状动脉不通，不通而痛，痛有定处，是为瘀血证象。

临床论治此类患者时当将“活血化瘀”之法贯穿始终，临证时辨别寒热温凉，或以生地黄、玄参、牡丹皮、赤芍、西红花之属清热活血；或以桃仁、红花、丹参、熟附片之属活血化瘀，配伍三棱、莪术增其活血消癥之功；或以蜈蚣、全蝎、地龙、地鳖虫、僵蚕之属祛瘀之余，更加搜风剔络之功。因其多伴有郁证，常有“气滞”兼夹[18]，故而临证配伍枳桔丸或其他理气药。

4 总结

研究选取了冠心病合并焦虑和/或抑郁状态这一类存在“双心”问题的患者，并对于该类患者冠状动脉病变程度、中医证素及相关实验室检查等进行分析，基于证素研究的“降维升阶”，发现此类患者冠状动脉病变程度与“血瘀证”存在明显相关性，进一步认识该类疾病的主症特点。研究尚存在时间及地域的限制，后期可扩大样本量进行观察，但研究方法及目的明确，能进一步推动“双心”疾病的中医本质研究，对于该类疾病的防治有一定前瞻意义。