手术对晚期弥漫性大B 细胞淋巴瘤患者生存的影响：一项倾向匹配的人群队列研究

王 姗 韩江龙 胡钦勇 付振明

武汉大学人民医院肿瘤中心 湖北 武汉 430060

弥漫性大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B‑cell lymphoma，DLBCL）是世界范围内最常见的非霍奇金淋巴瘤（non‑Hodgkin lymphoma，NHL）类型，具有高度的侵袭性，通常未经治疗的患者数月时间即可出现严重的症状，可危及患者的生命［1］。据国际癌症发布的最新报告显示，2018 年全球约509 590名患者被确诊为NHL，其中大约30%~40%的病例为 DLBCL［2］。大约一半的 DLBCL 患者在初诊时已经处于晚期（Ⅲ/Ⅳ期）［3］。迄今为止，化学治疗联合免疫治疗的模式已被确立为DLBCL 的标准治疗方案，其中最常见的是R‑CHOP 方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）［4］。同时，越来越多的回顾性和前瞻性研究表明，对于部分晚期DLBCL 患者联合放疗可使患者的生存期显著延长［5‑9］。

常规来说，手术在NHL 的初始治疗中并未占据一定地位。然而，在目前的医疗条件下，仍有多达1/3 的晚期DLBCL 患者无法通过初始的系统性治疗达到治愈［10，11］，在这类患者的治疗中，通过选择性手术、急诊手术或脾切除术缓解DLBCL 患者原发肿瘤导致且可能致命的并发症仍具有一定价值［12］，手术在这类患者中的作用还不明确，因此，探索手术及其他可能具有潜在价值的治疗手段对于提高晚期DLBCL 患者的生存率及生活质量仍具有一定现实意义。在本研究中，我们采用倾向得分匹配（propensity score matching，PSM）方法分析美国监测、流行病和最终结果（Surveillance，Epidemiolo‑gy，and End Results，SEER）数据库的大人群数据，旨在阐明手术对晚期DLBCL 患者的生存期的影响。

1 材料与方法

1.1 研究人群和数据来源SEER 数据库涵盖了约28%的美国人口，记录基本的人口流行病及临床病 理 特 征［13］。 通 过 查 询 SEER*Stat 软 件（版 本8.3.6），我们从 SEER‑18 数据库中选取出 2004 年 1月至 2016 年 12 月初诊为 DLBCL（ICD‑0‑3 编码为9680、9684）的患者（N=80 263）。本研究纳入对象为仅具有单原发且经病理证实为DLBCL，淋巴瘤Ann Arbor 分期为Ⅲ/Ⅳ期，并且年龄、种族、性别、婚姻状况、放疗记录、手术记录完善，有积极的随访和至少超过30 d 的生存期，均进行了化疗的患者。最后共收集20 918 名符合标准的患者（图1），包括接受手术的患者（n=4 272）和对照组患者（n=16 646）。

图1 纳入研究对象的流程图

根据淋巴瘤国际预后指数［14］，我们定义年老患者为>60 岁，年轻患者≤60 岁。通过 X‑tile 软件选定家庭年收入55 000 美元为截断值，小于55 000 美元定义为低收入水平。分别将有无不明原因反复>38 ℃发热、盗汗、6 个月内体质量减少超过10%等全身症状（即B 症状）将患者分入B 组和A 组。

1.2 PSMPSM 是一种旨在减少非随机研究中选择性偏倚的统计学方法，本研究采用1∶2 倾向性匹配来减少研究中存在的可能偏倚［15］。通过多元Logistic 回归模型计算手术组和对照组患者的倾向性评分，然后将具有显著性差异的协变量纳入多元Logistic 回归模型；在最终模型中仍保有显著性差异的协变量则用于两组间的匹配。本研究纳入匹配的协变量是年龄、婚姻状况、收入水平、淋巴结外侵犯情况。

1.3 统计学处理基线数据中符合正态分布的连续型变量使用均数表示，偏态分布的连续型变量则使用中位数表示，分类变量用频率计数和百分比描述。卡方检验用于比较手术组及对照组患者在年龄、性别、种族、婚姻状态、收入水平、临床症状分组等方面的分布差异。Kaplan‑Meier 方法用于生存统计，Cox 比例危险模型用于比较各组之间影响生存的因素，总生存（overall survival，OS）定义为从诊断开始到因任何原因死亡的时间。肿瘤特异性生存（cancer‑specific survival，CSS）定义为从诊断开始到因 DLBCL 导致死亡的时间［16］。

为了检验患者预后与手术独立相关的假设，本研究的统计包括两个主要步骤。首先，使用Kaplan‑Meier 生存曲线评估两组间能显著影响患者OS 和CSS 的变量。然后，使用多变量Cox 回归分析（mul‑tivariable analysis，MVA）来检验手术能否独立影响患者预后。MVA 中纳入的变量包括年龄（≤60 岁，>60 岁）、性别、种族（白人，黑人，其他人种）、婚姻状况（已婚，未婚）、家庭收入水平、淋巴结外侵犯（是，否）、全身症状（是，否）和手术（是，否）。在本研究中，交互作用的P值来自于有协同作用的变量的系数。P<0.05（双侧）为差异具有统计学意义。P异质性≤0.1 表明存在统计学上的异质性。全部分析使 用 SPSS 23.0（IBM Corp，Armonk，NY，USA）进行。

2 结果

手术组及对照组患者的临床基线特征如表1 所示。研究共纳入20 918 名晚期DLBCL 的患者，近20%患者接受了手术治疗。在PSM 前，相较于对照组的患者，手术组患者年龄更小（平均60.8 岁vs61.7 岁 ，P=0.002），已 婚 比 例 更 高（57.2%vs55.4%，P=0.036），低收入人群较多（59.8%vs57.9%，P=0.027），以及淋巴结外器官受侵犯更常见（20.3%vs18.4%，P=0.005）。PSM 之后，手术组和对照组之间的所有特征（包括年龄、婚姻状况、收入水平、淋巴结外侵犯状况）都达到平衡。

表1 PSM 前后进展期弥漫大B 细胞淋巴瘤患者的基线特征

表2 描述了匹配前影响患者OS 及CSS 的临床特征。其中，单因素分析中有显著意义的变量将进一步纳入多因素分析，包括年龄、性别、婚姻状况、收入水平、淋巴结外侵犯情况、全身症状分组及手术治疗状况等。高龄、男性、未婚、家庭收入水平低、结外受侵犯、有B 症状及未接受手术治疗与患者OS 和CSS 较差有显著相关性（P<0.05）。曾经接受过手术的患者OS 和CSS 有统计学意义上的显著改 善（HROS：0.94，95%CI：0.90~0.99；HRCSS：0.94，95%CI：0.89~0.99）。图 2 和图 3 进一步表明，手术患者的OS 和CSS 有显著改善。但是，种族、是否接受过放疗均与患者生存无明显相关性（P>0.05）。

图2 PSM 前手术对晚期DLBCL 患者的总生存率(A)和肿瘤特异性生存率(B)的影响

图3 PSM 后手术对晚期DLBCL 患者的总生存率(A)和肿瘤特异性生存率(B)的影响

表2 PSM 前患者特征与OS 和CSS 的关系

在PSM 后，无论是单因素还是多因素分析，手术仍显著提高了患者的OS（HROS=0.94，95%CI=0.89~0.99，POS=0.032）及 CSS（HRCSS=0.94，95%CI=0.88~0.99，PCSS=0.037）（表 3）。高龄、男性、未婚、低收入及有B 症状仍表现出与患者较差预后的显著相关（P<0.05）。

表3 PSM 后患者特征与OS 和CSS 的关系

表4 及表5 显示了在不同亚组的分析中，手术对患者生存的影响。一般来说，手术在所有亚组中均能改善患者OS 及CSS，尽管部分差异无统计学意义。其中，手术更显著地改善了匹配前高龄、无全身症状及无结外器官受侵犯患者的生存率。而且手术在不同年龄亚组中有显著的异质性（OS 及CSS 的P异质性<0.10）。

表4 PSM 前不同亚组中手术对患者OS 及CSS 的影响

表5 PSM 后不同亚组中手术对患者OS 及CSS 的影响

3 讨论

本研究基于大人群数据，首次使用倾向评分匹配方法评估手术在晚期DLBCL 中的治疗作用。我们发现，手术可以在多因素分析以及倾向评分匹配分析中为晚期DLBCL 带来显著的生存获益，这可能会突出手术在晚期DLBCL 治疗中的潜在重要性。因此，应该探索将外科手术作为控制晚期DL‑BCL 的一种新方法。尽管既往研究显示，未经治疗的晚期DLBCL 患者生存通常极差［17］，但化疗联合免疫的治疗模式能极大延长患者的生存［18］，后续一些研究也表明联合放疗也能提高患者生存和局部

疾控率［19‑21］。对于一些复发难治性的患者，逐渐建立起的诸如造血干细胞移植等方法也能带来获益［22］。

近年来，依鲁替尼、硼替佐米、来那度胺等生物制剂与R‑CHOP 联合使用治疗DLBCL 取得一定效果，免疫治疗药物泊洛妥珠单抗韦多汀是目前唯一被批准用于治疗复发性或难治性DLBCL 的药物。对于晚期DLBCL 的患者，手术并未被认为是一种主要的治疗手段［12］。

既往多项研究表明，肿瘤负荷大能显著降低晚期 DLBCL 患者的生存［23‑24］。因此，对于肿瘤体积大及侵袭性强的淋巴瘤患者，减瘤手术可能是一种可以接受的治疗方式［25‑27］。同样，对于某些出现穿孔、梗阻或出血等紧急情况的淋巴瘤患者，手术可以迅速缓解症状，提高患者的生存率及生活质量，达到延长生存的目的［28］。此外，考虑到肿瘤原发的解剖部位，回盲部原发的NHL 还经常引起肠梗阻及肠套叠，研究显示，对这类患者实施必要的手术治疗，同样可以延长患者的生存期［29‑31］。

此外，本研究从SEER 数据库中检索到的手术记录被标记为专门针对原发部位的手术，这些手术更可能是减瘤手术，或者是为了避免穿孔或出血而进行的紧急手术，而非诸如放置胃管肠管或造瘘等操作。因此，本研究中观察到的手术生存获益可能主要归因于原发性DLBCL 病变的姑息性切除或减灭性切除。尽管如此，晚期DLBCL 是一种系统性疾病，对残存疾病和/或初期肿块进行手术可能会使某些患者受益，其获益应该以充分的全身治疗为前提条件。我们相信，随着免疫疗法等全身疗法的改善，手术等局部疗法可能会变得更加重要。

这一研究存在以下局限性。首先，与任何回顾性研究一样，尽管我们使用了倾向得分匹配的方法减少了由协变量的不平衡分布引起的偏倚，由无法测量的因素造成的偏倚仍然是不可避免的。其次，尽管我们的结果来自于大人群样本，结果可能适用于真实世界的患者，但我们承认，手术时间、目的、方法及副作用和化疗方案不同可能都导致了研究偏倚，当前这些数据无法从SEER 数据库中获得。但我们试图展示一般手术给晚期DLBCL 患者带来的生存优势，换句话说，本研究的目的是定性的，而非定量的。在这方面，我们认为根据SEER 数据库中当前的数据得出的结果有一定的参考价值。

此外，SEER 数据库未提供有关DLBCL 风险因素的任何数据，这些数据可能会对生存产生影响从而带来研究上的偏倚。尽管如此，研究人群是通过具有代表性的国家数据库招募的，从而减少了可能的选择偏倚。本课题进行了多变量分析、倾向得分匹配分析及亚组分析，全部分析中的OS 和CSS 的生存获益均没有明显变化。与随机化临床试验（randomized controlled trial，RCT）不同，SEER 中患者个人数据通常具有很高的完整性，可以代表真实世界中的患者群体。RCT 通过招募特定的目标患者群体，设定年龄限制或选择具有良好结果的患者组，容易产生选择偏倚，从而限制了研究结果的普遍性。本研究没有设置队列的年龄限制，从而使得目前的研究结果更适用于真实世界的日常实践。此外，我们发现手术带来的生存获益在一定程度上取决于年龄和患者全身症状。先前的研究表明，年轻、无B 症状的患者预后较好［32］。尽管如此，仍然需要前瞻性随机试验来阐明手术在晚期DLBCL 的治疗中的作用，并进一步弄清哪种手术能带来最佳的生存获益。

综上所述，本研究结果表明手术可能对晚期DLBCL 患者的生存有利，尤其是高龄（>60 岁）、无全身性症状及没有结外侵犯的患者手术获益更加明显，但同时也需要选择合适的患者进行适当的手术。