sd-LDL联合NT-proBNP对急性STEMI患者经皮冠状动脉介入治疗术后CI-AKI的预测价值

李 晶 李雨涵 申国旗 郑 迪 张柏祥 李文华

随着冠状动脉介入诊疗技术的飞速发展,随之而来的是对比剂的广泛使用所导致的对比剂急性肾损伤(contrast-induced acute kidney injury,CI-AKI)的发生率逐年上升。 CI-AKI 已经成为院内获得性急性肾损伤的第三大原因,一旦发生CI-AKI,将明显延长患者住院时间、增加医疗资源消耗以及增加患者心血管不良事件的发生率[1,2]。 目前,CI-AKI 的具体发病机制尚未完全明确,且尚无明确且有效的治疗方法,因此早期识别高危人群,对改善PCI 术后患者预后具有重要意义。 小而密低密度脂蛋白(small and dense low-density lipoprotein,sd-LDL)与普通的低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)比较,具有颗粒小、密度大、电荷少、半衰期长、易于氧化修饰、易于被巨噬细胞识别、吞噬等特点,致动脉粥样硬化性更强,是心血管疾病发生的独立危险因素[3,4]。 氨基末端脑钠肽前体(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)是脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)的裂解产物,是反映心室壁张力的敏感指标,指南推荐应用于心力衰竭的诊断和管理中[5,6]。 另外,肾小球滤过是NT-proBNP 的唯一排泄途径,这使得NT-proBNP 与肾功能关系密切[7]。

本研究旨在探讨sd-LDL、NT-proBNP 以及二者联合对CI-AKI 的预测价值,从而为临床早期预测CI-AKI 提供新线索。

对象与方法

1.研究对象：本研究选取2019年11月～ 2020年12月在徐州医科大学附属医院诊断为ST 段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI),并行急诊冠状动脉造影及经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)的患者共415 例。 本研究获得笔者医院医学伦理学委员会批准(伦理审批号：XYFY2019-KL098-01),所有研究对象及授权委托人均签署知情同意书。 入选标准：①发病时间至就诊时间＜12h;②符合2019年中华医学会制定的《急性ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》中的STEMI 诊断标准[8];③行急诊冠状动脉造影及PCI。 STEMI 的初步诊断的定义：具有典型的缺血性胸痛,持续超过20min,血清心肌坏死标志物浓度升高并有动态演变,心电图具有典型的ST 段抬高的一类急性心肌梗死。 排除标准：①合并有恶性肿瘤、肝功能不全(转氨酶大于上限3 倍以上)、甲状腺功能异常、免疫性疾病和感染性疾病;②入选前2 周进行CT、磁共振或其他需要应用对比剂的检查;③术前48h 或术后72h 内使用肾毒性药物;④合并严重慢性心力衰竭[纽约心脏病协会(NYHA)分级≥3 级]不能平卧24h 及以上,严重心脏瓣膜型疾病及血流动力学不稳定;⑤既往有慢性肾小球肾炎、肾病综合征、糖尿病肾病以及慢性肾功能不全病史者;⑥术前30 天有创伤史或手术史;⑦PCI 前后临床资料不完整。

2.研究方法：所有患者PCI 前采取静脉血标本完善实验室检查,检查包括血常规、血脂(sd-LDL)、生化、NT-proBNP,PCI 术后48 ～72h 再次采集静脉血标本检测患者的肾功能。 患者所有血标本均在笔者医院实验室进行检测。 所有患者入院时均予阿司匹林(负荷剂量,300mg)和替格瑞洛(180mg),随后每日给予阿司匹林(100mg/d)和替格瑞洛(180mg/d)。冠状动脉介入治疗均由有经验的心脏介入医生遵照当前指南进行支架植入术或单纯球囊扩张等操作。所有患者在术中都选用低渗非离子型的碘海醇(扬子江制药集团),渗透浓度为800mOsm/kg。 所有患者于PCI 术后12h 内以1ml/(kg·h) 的速率静脉滴注0.9% NaCl 注射液进行水化治疗。 将所有患者按sd-LDL 的中位数0.83mmol/L 分为低sd-LDL 组(sd-LDL ＜0.83mmol/L)及高sd-LDL 组(sd-LDL≥0.83mmol/L); 按 NT-proBNP 的中位数1686.81pg/ml 分为高NT-proBNP 组(NT-proBNP＜1686.81pg/ml)及低NT-proBNP 组(NT-proBNP≥1686.81pg/ml),进一步划分为低风险组(低sd-LDL +低NT-proBNP)、中风险组(低sd-LDL + 高NT-proBNP 或高sd-LDL +低NT-proBNP)和高风险组(高sd-LDL + 高NT-proBNP),比较其术后CI-AKI 的发生率差异。

3.定义：CI-AKI 的诊断标准[9]：排除其他可能引起肾损害的原因,应用造影剂后48 ～72h 内血清肌酐水平较基线增加0.5mg/dl(44.2μmol/L)或相对值升高25%。 根据上述标准,将患者按是否发生CI-AKI,分为CI-AKI 组(n=71)和非CI-AKI 组(n=344)。 肾小球滤过率估算值(eGFR)采用简化MDRD公式[10]进行计算：eGFR[ml/(min·1.73m2)] =186 ×Scr(mg/dl)-1.154×年龄-0.203×(0.79 女性)。

4.统计学方法：应用SPSS 26.0 统计学软件对数据进行统计分析。 计量资料均做正态性检验,服从正态分布的连续性变量以均数±标准差(±s)表示,两组间差异比较采用t检验。 不符合正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)[M(Q1,Q3)]表示,两组间差异比较采用Mann-WhitneyU检验。 计数资料及分类变量以例数(百分比)[n(%)]表示,两组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验;采用Logistic回归分析对CI-AKI 的危险因素进行评估,以P＜0.05 为差异有统计学意义。 使用ROC 曲线分析确定各指标对STEMI 患者行急诊PCI 后发生CI-AKI 的预测价值。 绘制ROC 曲线及Delong检验,分析sd-LDL、NT-proBNP 以及两者联合指标预测发生CI-AKI 的效能。

结 果

1.一般资料比较：本研究共纳入415 例患者,其中男性患者324 例(78.1%),患者平均年龄为62.70 ±12.92 岁,高血压患者174 例(41.9%),糖尿病患者127 例(30.6%),吸烟患者178 例(42.9%),急诊PCI 成功率为97.6%,术后共71 例(17.10 %)患者发生CI-AKI。

2.不同危险等级CI-AKI 的发生率比较：本研究结果显示,低sd-LDL 组、高sd-LDL 组CI-AKI的发生率分别为6.7%、27.5%,两组比较差异有统计学意义(χ2=31.668,P＜0.001)。 低NT-proBNP组、高NT-proBNP 组CI-AKI 的发生率分别为7.2%、27.1%,两组比较,差异有统计学意义(χ2=28.802,P＜0.001)。 不同风险等级组别CI-AKI 发生率比较,低风险组、中风险组及高风险组CI-AKI的发生率分别为5.0% (5/100)、8.8% (19/216)、47.5%(47/99),组间比较差异有统计学意义(χ2=85.234,P＜0.001)。

3.CI-AKI 组与非CI-AKI 组患者的基本临床资料比较：本研究CI-AKI 组71 例,非CI-AKI 组344 例。 两组基本临床资料在糖尿病方面比较,差异有统计学意义(P＜0.05),其余一般资料比较,差异均无统计学意义(P均＞0.05),详见表1。

表1 CI-AKI 组与非CI-AKI 组患者的基本临床资料比较[n(%),±s,M(Q1,Q3)]

表1 CI-AKI 组与非CI-AKI 组患者的基本临床资料比较[n(%),±s,M(Q1,Q3)]

ACEI/ARB.血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;CCB.钙通道阻滞剂

项目非CI-AKI 组(n =344)CI-AKI 组(n =71)χ2 /tP年龄(岁)62.72 ±12.90 62.61 ±13.12 0.0680.946男性271(78.8)53(74.6)0.5870.444高血压144(41.9)30(42.3)0.0040.951糖尿病94(27.3)33(46.5)10.166 ＜0.001心房颤动42(12.2)8(11.3)0.0490.824吸烟145(42.2)33(46.5)0.4500.502收缩压(mmHg)126.78 ±20.90 127.82 ±22.56 0.3750.708舒张压(mmHg)78.31 ±14.22 79.61 ±14.87 0.6910.490急诊PCI 成功率335(97.4)70(98.6)0.3650.546心脏骤停后复苏2(0.6)1(1.4)0.5610.454术后院内不良事件10(2.9)2(2.8)0.0020.967对比剂用量＞100ml95(27.6)16(22.5)0.7750.379用药情况β 受体阻滞剂280(81.4)60(84.5)0.3850.535 ACEI/ARB226(65.7)51(71.8)0.9970.318 CCB40(11.6)6(8.5)0.6030.438利尿剂158(45.9)35(49.3)0.2680.605他汀类319(92.7)65(91.5)0.1190.73 PCSK-9 抑制剂21(6.1)4(5.6)0.0230.879低分子肝素187(54.4)30(42.3)0.2810.583硝酸酯类250(72.7)49(69.0)0.3920.531血管病变特征左主干2(0.6)1(1.4)0.0230.879前降支160(46.5)37(52.1)0.7400.390回旋支83(24.1)18(25.4)0.0480.827右冠脉92(26.7)17(23.9)0.2380.625多支血管病变202(58.7)46(64.8)0.9010.342支架数量1 个253(73.5)51(71.8)0.0880.766≥2 个43(12.5)10(14.1)0.1330.716单纯球囊扩张39(11.3)9(12.7)0.1030.748

4.CI-AKI 组与非CI-AKI 组患者的实验室资料比较：比较两组研究对象的术前实验室指标,两组在sd-LDL、lnNT-proBNP、肌酐、eGFR、NLR 方面比较,差异有统计学意义(P＜0.05),详见表2。

表2 CI-AKI 组与非CI-AKI 组术前实验室数据比较[n(%),±s,M(Q1,Q3)]

表2 CI-AKI 组与非CI-AKI 组术前实验室数据比较[n(%),±s,M(Q1,Q3)]

eGFR.估算肾小球滤过率;HDL-C.高密度脂蛋白胆固醇;LDL-C.低密度脂蛋白胆固醇;Lp(a).脂蛋白a;Hs-CRP.超敏C 反应蛋白;NLR.中性粒细胞/淋巴细胞比值;lnNT-proBNP.氨基末端脑钠肽前体的自然对数值

项目非CI-AKI 组(n =344)CI-AKI 组(n =71)t/zP尿素(mmol/L)5.74 ±1.985.60 ±2.080.5450.586肌酐(μmol/L)67.35 ±15.6275.96 ±18.97-4.069＜0.001胱抑素C(mg/L)1.06 ±0.351.05 ±0.400.2350.815血尿酸(μmol/L)318.97 ±92.38307.13 ±87.430.9920.322 eGFR[ml/(min·1.73m2)]119.72 ±33.42104.14 ±33.783.572＜0.001甘油三酯(mmol/L)1.20(0.88,1.70)1.26(0.90,1.92)-0.8390.401总胆固醇(mmol/L)4.28 ±0.994.26 ±0.990.0860.931 HDL-C(mmol/L)0.97(0.82,1.13)1.01(0.82,1.16)-0.5060.613 LDL-C(mmol/L)2.61 ±0.812.60 ±0.800.0810.936 Lp(a)(nmol/L)210.00(143.25,339.75)252.00(158.00,359.00)-1.5900.112 sd-LDL(mmol/L)0.78(0.56,1.07)1.27(0.90,1.63)-6.389＜0.001总胆红素(μmol/L)15.10(10.53,20.55)15.30(10.10,19.80)-0.0490.961直接胆红素(μmol/L)5.35(3.80,7.30)5.50(4.20,7.10)-0.1100.913白蛋白(g/L)39.42 ±5.0838.67 ±5.571.1190.264 Hs-CRP4.75(2.00,15.00)4.70(2.50,14.10)-0.1310.896单核细胞计数(×109 /L)0.50(0.38,0.66)0.48(0.34,0.64)-1.0840.278中性粒细胞计数(×109 /L)6.93(5.27,9.00)8.36(6.73,10.47)-3.886＜0.001淋巴细胞计数(×109 /L)1.10(0.70,1.40)1.30(1.00,1.90)-3.316＜0.001红细胞分布宽度(%)12.70(12.30,13.48)12.80(12.20,13.10)-1.0140.310 NLR4.90(3.17,8.06)8.35(5.04,11.76)-5.139＜0.001红细胞分布宽度(%)12.70(12.30,13.48)12.80(12.20,13.10)-1.0140.310血小板分布宽度(%)15.86 ±1.5515.81 ±1.440.2640.792 lnNT-proBNP7.11 ±1.178.09 ±0.90-7.899＜0.001

5.CI-AKI 危险因素的Logistic回归分析：以是否发生CI-AKI 作为因变量,将在单因素分析中差异有统计学意义的指标纳入多因素Logistic回归分析,结果显示,sd-LDL、lnNT-proBNP、NLR 是影响CI-AKI 的独立危险因素,eGFR 为保护因素,详见表3。

表3 STEMI 患者急诊PCI 后CI-AKI 影响因素的Logistic 回归分析

6.sd-LDL、NT-proBNP 以及二者联合预测CI-AKI 临床价值的 ROC 曲线： sd-LDL ＞1.215mmol/L 时预测CI-AKI 的ROC 曲线下面积(AUC) 为 0.741 (95% CI： 0.679 ～0.803,P＜0.001),敏感度为62.0%,特异性为80.8%;NT-proBNP ＞1249.00pg/ml 时预测CI-AKI 的AUC 为0.728(95% CI：0.673 ～0.784,P＜0.001),敏感度为91.5%,特异性为45.6%。 二者联合预测CI-AKI的AUC 为 0.791 (95% CI：0.736 ～0.846,P＜0.001),敏感度为84.5%,特异性为64.5%,详见表4、图1。 使用Delong检验进一步比较3 组ROC 曲线下面积显示,sd-LDL 与NT-proBNP 之间比较,差异无统计学意义,sd-LDL 与联合比较和NT-proBNP 与联合比较,差异有统计学意义。 sd-LDL(AUC =0.741) vs NT-proBNP(AUC =0.728),z=0.288,P= 0.773,sd-LDL(AUC = 0.741) vs sd-LDL +NT-proBNP(AUC =0.791),z=-2.426,P=0.015,NT-proBNP(AUC = 0.728) vs sd-LDL +NT-proBNP(AUC =0.791),z=-2.113,P=0.035。

图1 sd-LDL、NT-proBNP 及二者联合对CI-AKI预测价值的ROC 曲线

表4 sd-LDL、NT-proBNP 以及二者联合诊断CI-AKI 的ROC 曲线分析

讨 论

本研究结果提示,STEMI 患者即使术后常规进行水化预防,PCI 后CI-AKI 的发生率仍高达17.1%,因此临床早期识别CI-AKI 高危患者成为预防CI-AKI 发生的关键。 根据既往研究发现,sd-LDL 及NT-proBNP 均与CI-AKI 的发生具有一定的相关性,但将sd-LDL 与NT-proBNP 联合对STEMI 患者急诊PCI 术后CI-AKI 的预测价值的相关研究尚未见报道[11～13]。 基于此,本研究将以上指标进行联合,探讨其对于CI-AKI 的预测价值。

CI-AKI 的发生机制与肾髓质缺氧、对比剂的直接毒性作用、氧化应激、细胞凋亡、免疫/炎症和表观遗传调节有关[14]。 他汀类药物通过抗炎、抗氧化和抗凋亡机制对有CI-AKI 风险的患者有保护作用[15]。 随着多项研究的深入开展,“脂质肾毒性”概念越来越受到重视[16]。 与普通的LDL 比较,sd-LDL 具有与脂蛋白受体结合力低、半衰期长、易于被氧化修饰、易于被巨噬细胞识别、吞噬等特点。 sd-LDL 本身抗氧化维生素含量较少,容易被氧化修饰,修饰后的sd-LDL 不易被肾小球上皮细胞及系膜细胞表面的脂蛋白受体识别,与脂蛋白受体结合能力下降,停留在循环中的时间延长,导致脂蛋白在系膜区和肾小球基膜沉积,从而刺激细胞外基质合成。 sd-LDL 还可诱发血管内皮细胞损伤导致功能障碍,促进内皮细胞促凝活性的表达及肾小球内纤维沉积,产生纤溶酶原激活物抑制因子1 及收缩血管的血栓素A2,同时干扰血管舒张剂NO 的合成,破坏NO 依赖性血管舒张反应,影响肾血管收缩及舒张,使肾小球压力升高,进一步损伤内皮细胞。 细胞因子的释放促进了系膜细胞增殖和肾小球硬化[17]。

研究表明,单核细胞和巨噬细胞摄取脂蛋白后进一步转化为泡沫细胞,活性氧、中性蛋白酶、溶酶体酶和其他蛋白酶释放入血,进一步参与动脉粥样硬化的形成和肾小球硬化的进展[18]。 此外,泡沫细胞产生趋化蛋白,更多炎性细胞被趋化、吸引,并参与炎性浸润[19]。 同时,氧化修饰后的sd-LDL 还能直接刺激肾小球旁细胞合成和释放肾素,导致血管紧张素-Ⅱ(AT-Ⅱ)的合成增加。 AT-Ⅱ使氧化应激进一步失衡,线粒体中ROS 合成增加,放大氧化应激反应,促进肾小管上皮细胞和内皮细胞的凋亡和功能障碍[20]。 国内目前鲜见有sd-LDL 与CI-AKI 关系的报道。 本研究结果显示,高sd-LDL 组CI-AKI 的发生率显著高于低sd-LDL 组(27.5% vs 6.7%),进一步行Logistic回归分析显示, sd-LDL 是CI-AKI 的独立危险因素。 绘制sd-LDL 对CI-AKI 预测价值的ROC 曲线,结果显示, AUC 为0.741,敏感度为62.0%,特异性为80.8%,与本课题组既往研究结果一致[12]。 因此,对于STEMI 同时合并高水平sd-LDL 的患者术前要高度警惕CI-AKI 的发生。

NT-proBNP 具有半衰期长,体外稳定性强,重复性良好,代谢途径单一等特点,因此常用于诊断和评估心力衰竭和急性冠状动脉综合征的风险[21]。 研究显示,NT-proBNP 可作为反映心脏、肾脏功能的生物学指标[22]。 血清NT-proBNP 水平较BNP 更能反映早期肾脏功能变化,肾功能不全的患者NT-proBNP 水平明显高于正常人[23]。 近年来,有报道显示,NT-proBNP 可作为PCI 术后发生CI-AKI 的预测指标[11,13]。 目前,NT-proBNP 导致CI-AKI 的机制仍不明确,可能由于当人体血管内注入一定体积的对比剂后,心脏容量负荷增加,导致NT-proBNP合成增多,从而抑制心肌收缩,降低心排出量,进而影响肾脏血流动力学,导致CI-AKI。 本研究中Logistic回归分析显示,lnNT-proBNP 是CI-AKI 的独立危险因素。

本研究发现,sd-LDL 联合NT-proBNP 可以提高对STEMI 患者急诊PCI 术后CI-AKI 的预测价值,结果显示,sd-LDL 联合NT-proBNP 预测CI-AKI 的AUC 为0.791,敏感度为84.5%,特异性为64.5%。 二者联合的AUC 更高,显示出二者联合优于单一指标对CI-AKI 的预测价值。

综上所述,术前高水平的sd-LDL、NT-proBNP是接受急诊PCI 治疗的STEMI 患者术后发生CI-AKI 的独立危险因素。 两者联合可提高对STEMI 患者急诊PCI 术后CI-AKI 的预测价值。