肺炎克雷伯菌肝脓肿致脓毒症的临床特征及危险因素分析

刘江福何秀华陈泰裕杨鹏雅赵芳芳林志鹏林孟新郭如意

化脓性肝脓肿（pyogenic liver abscess，PLA）是由多种病原体感染所导致的肝脏的化脓性病变，它是腹腔最常见的脓肿，在全球范围内有逐渐升高的趋势。大肠杆菌一度为PLA最常见的病原体，但不同地区病原体差异巨大，肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KP）近年来已被确定为亚洲PLA 的最主要病原体[1-2]。越来越多的研究显示[3-4]，KP 所导致肝脓肿（Klebsiella pneumoniae-caused liver abscesses，KPLA）既可见于糖尿病、恶性肿瘤、既往胆道疾病史等存在多种危险因素的患者中，也可见于无基础医学易感因素的情况下。KPLA 病情凶险，临床上可继发侵袭性肝脓肿综合征、脓毒症、眼内炎、化脓性脑膜炎等严重并发症。但临床上有关KPLA 所致的脓毒症的临床特征及危险因素仍鲜有报道。因此，本研究旨在通过回顾福建医科大学附属泉州第一医院2013 年1 月—2020 年12 月收治的KPLA 患者的病历资料，分析总结其临床特征，探讨KPLA 所致脓毒症的危险因素，为临床早期诊断及干预提供证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为2013 年1 月—2020 年12 月在福建医科大学附属泉州第一医院住院所有被诊断为KPLA 的患者，共206 例。从医院病案系统数据库收集和分析患者的人口统计学、临床症状和基础疾病、实验室检查数值和微生物学结果、并发症等。本研究方案经福建医科大学附属泉州第一医院机构医学伦理委员会批准。

1.2 纳入和排除标准

KPLA 的诊断基于典型的临床症状、肝脏内脓腔的影像学检查以及从血液或脓液样本中分离出KP。纳入标准：（1）年龄≥18 岁；（2）PLA 为住院的主要原因，而非并发症；（3）诊断为KPLA。排除标准：（1）病历资料不完整；（2）分离出其他病原体的患者；（3）合并肿瘤转移。

脓毒症的定义符合脓毒症3.0 标准：（1）疑似或确诊感染证据；（2） 序贯性器官衰竭评估（sequential organ failure assessment，SOFA）评分≥2 分[5]。

1.3 观察指标

收集并分析患者的人口学特征（年龄、住院天数、性别等）、临床特征（发热、乏力、寒战、恶心呕吐、腹痛、肝区叩痛等）、影像学（脓肿的大小、位置、个数等）及实验室检查结果 [血常规、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、肝功能等]、基础疾病等。

1.4 统计学处理

数据输入和处理使用SPSS 软件20.0 版。计量资料以（±s）表示，采用t检验。计数资料以n（%）表示，采用χ2检验或Fisher 确切概率法。对危险因素行Logistic 回归分析。以P＜0.05 认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

根据纳入和排除标准，本研究共纳入206 例KPLA 患者，分为脓毒症组（n=70）和与非脓毒症组（n=136），详见表1。与非脓毒症组相比，脓毒症组患者平均年龄更大、住院时间明显延长、寒战、乏力的发生率更高、更容易继发KPLA 侵袭性综合征、感染性休克和急性肾损伤以及合并糖尿病和脂肪肝比率更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 KPLA 合并与不合并脓毒症患者的人口学特征、临床特征及基础疾病比较

表1 （续）

表1 （续）

表1 （续）

2.2 影像学、实验室检查结果

分析发现，脓毒症组患者白细胞计数、中性粒细胞百分比、PCT 水平、CRP 水平、总胆红素＞20 μmol/L 的比率均明显高于非脓毒症组，差异有统计学意义（P＜0.05）。而两组患者大多数病变均位于肝右叶，且脓肿大小主要为5 ～10 cm，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表2。206 株KP 中超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum beta-lactamases，ESBLs）检出率为1.9%（4 例），未检出耐碳青霉烯类KP。

表2 两组患者的实验室检查及影像学特征比较

表2（续）

2.3 KPLA 致脓毒血症的危险因素分析

将单因素分析中差异有统计学意义的单因素（年龄＞65 岁、是否合并糖尿病、是否合并肿瘤、白细胞计数、CRP、PCT 水平、是否发生侵袭性综合征）作为自变量被纳入多因素Logistic 回归，结果显示，合并糖尿病、PCT＞9.85 ng/mL、发生肝脓肿侵袭性综合征为KPLA 致脓毒血症的危险因素，详见表3。

表3 KPLA 致脓毒血症多因素Logistic 回归分析结果

3 讨论

我国台湾地区对一项基于社区人群的大型队列进行长达11 年的随访研究，发现2 型糖尿病患者发生PLA 风险是无糖尿病患者的2.83 倍，KP 为PLA 最主要的致病菌（87.9%）[6]。本研究与上述结果一致，在206 例KPLA 患者中，共有128 例（62.1%）患者合并糖尿病，且合并糖尿病患者有更高比例患者进展为脓毒症（78.6%vs. 53.7%），进一步的Logistic 回归发现合并糖尿病为KPLA 进展为脓毒血症的危险因素，提示对于糖尿病患者一旦发生PLA，需高度警惕发生脓毒症及其他脏器播散的风险，有研究[7]报道这可能与糖尿病患者免疫功能受损致KP 清除能力下降、肠道菌群失调及移位、血管内膜受损致KP血流播散等因素有关。流行病学的调查研究显示，高毒力肺炎克雷伯菌（Hypervirulent Klebsiella pneumoniae，hvKP）在亚洲国家及亚裔人群PLA 患者中具有较高的流行率，来自我国学者报道Kp 临床分离株约有50%～52.21%为hvKP[8-10]。但遗憾的是，限于检测条件的限制，笔者所在医院未能对这些KP菌株行进一步鉴定，但鉴于hvKP 具有高黏度和高毒力、更容易并发眼内炎、脑膜炎或脑脓肿及我国的高流行率，对所有临床分离到KP 菌株的患者建议进一步扩大筛查评估转移性感染灶的风险。

一项收集我国10 个城市230 株KP 的研究结果显示，ESBLs 检出率为12.6%[11]，而笔者的研究ESBLs 的检出率为1.9%，且未检测出耐碳青霉烯类KP，这与其他的研究结果相一致[11-13]，可能与患者以社区获得性为主，提示对于社区获得性PLA 初始经验治疗选择三代头孢菌素/四代头孢菌素是合适的。来自我国台湾地区的一项研究[14-15]发现血糖未得到控制的患者与血糖得到控制的患者相比，转移性感染的发生率更高。这与笔者观察到的结果相一致，提示稳定的血糖对感染的控制及预后仍十分重要。

在笔者的研究中，脓毒症组KPLA 合并糖尿病的患者平均年龄明显高于无脓毒症组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示在对于年龄越大的患者，越需要警惕进展为脓毒症的风险。肝脓肿无特异性症状及体征，可能导致误诊或漏诊，本研究中，主要的临床症状为发热（93.2%）、寒战（72.3%）、乏力（60.2%）、腹痛（30.6%）、恶心呕吐（17.0%），体格检查肝区叩痛（28.6%），与大多数的研究结果一致[6，16]，提示在临床诊疗过程中，对于反复发热的患者，即便没有肝区叩痛，也应该注意排查肝脓肿可能。我国学者葛勤敏团队[17]回顾性分析了198 例PLA患者的临床资料发现：白细胞计数＞12.55×109/L、中性粒细胞≥84.8%以及PCT ≥6.96 ng/mL 的患者更容易进展为脓毒症。笔者的研究也同样发现与无脓毒症组相比较，脓毒症组患者具有更高的白细胞计数、中性粒细胞百分比、CRP及PCT 水平以及更高比例的肝损伤，但这些实验室特征对于KPLA 的诊断也是非特异性的。需要指出的是，一旦确诊为KPLA，当出现白细胞计数、中性粒细胞百分比、PCT、CRP、胆红素升高，则应高度警惕，需监测生命体征，密切关注病情变化，及时干预以阻止疾病进一步进展为脓毒症。目前关于KPLA 进展为脓毒症的危险因素国内外仍鲜有研究。同样是葛勤敏团队通过单因素和多因素Logistic 回归分析提示糖尿病（OR=2.407，P=0.015）为肝脓肿进展为脓毒症的独立危险因素[17]。而通过多因素Logistic 回归发现，除糖尿病外，PCT ＞9.85 ng/mL、发生肝脓肿侵袭性综合征均为KPLA 致脓毒血症的危险因素。而患者一旦进展为脓毒症则预后较差，住院时间明显延长，更容易继发远处转移、感染性休克和急性肾损伤，其病死率高达4.7%，显著高于无脓毒症组。因此，早期发现及识别这些危险因素并及时处理，对阻断疾病进展至关重要。

综上所述，KPLA 一旦进展为脓毒症后病情更加凶险，病死率高。基于笔者的数据，临床上对于KPLA 的患者需要进一步评估是否存在有糖尿病、PCT 的水平以及是否合并肝外感染灶，早期发现及识别这些危险因素，对改善患者的预后至关重要，同时，笔者的研究结果也为肝脓肿合并脓毒症后期标准制定提供了借鉴内容。