丁苯酞联合替奈普酶对急性脑梗死患者的临床疗效分析

赵 丽，季宇腾，高静杰

（南通瑞慈医院神经内科，江苏 南通 226010）

急性脑梗死患者脑动脉局部血栓形成之后，供血流减少或中断，中心区脑组织坏死，发生不可逆损害。该疾病可引起患者不同程度的神经与运动功能障碍，如使闭塞血管再开通，恢复脑血流，则可挽救此区的脑组织免于坏死，缩小梗死体积是由于脑供血突然中断而导致的脑组织坏死。溶栓治疗急性脑梗死的目的是将缺血坏死组织溶解，使闭塞的脑血管再通，及时恢复供血，从而挽救缺血脑组织，避免其发生新的变性坏死。替奈普酶是一种血栓溶解药物，其可通过结合机体内赖氨酸残基与纤维蛋白而激活纤溶酶原，达到溶栓效果，为改善众多急性脑梗死患者的临床治疗结局提供有效帮助，但仍然存在治疗时间窗有限、颅内出血风险高、大血管闭塞再通率低等缺点[1-2]。为克服以上局限，探讨联合溶栓治疗方法成为近年来急性脑梗死临床治疗的研究热点课题。丁苯酞作为被广泛使用的治疗脑梗死药物，可以抑制炎症反应和氧化应激，减少炎症因子的释放，进而起到改善脑部微循环、降低脑水肿、保护细胞线粒体功能等作用，联合替奈普酶可进一步改善患者神经功能与凝血功能[3-4]。基于此，本研究旨在探讨丁苯酞联合替奈普酶溶栓对急性脑梗死患者临床疗效及血清高敏C- 反应蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、红细胞沉降率（ESR）水平的影响，并随访患者颅内出血发生率、改良Rankin量表（mRS）评分，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料将南通瑞慈医院2018年3月至2022年4月收治的95例急性脑梗死患者，根据随机数字表法分为两组。对照组（47例）中男、女患者分别为24、23例；年龄48～79岁，平均（63.95±4.58）岁；发病时间2～4 h，平均（3.19±0.51） h。研究组（48例）中男、女患者各24例；年龄48～80岁，平均（64.12±4.71）岁；发病时间2～4 h，平均（3.18±0.49） h。两组患者一般资料经比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间可比。纳入标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[5]中的相关诊断标准，经头颅CT检查确诊者；对本研究使用药物丁苯酞、替奈普酶无过敏现象者；发病时间≤ 4 h者等。排除标准：近3个月内有重大颅脑外伤或急性脑梗死病史者；合并颅内恶性肿瘤者；近3个月服用抗凝药物者；伴有严重凝血功能障碍者；伴有严重精神疾病或有癫痫病史者；无法进行溶栓治疗者等。所有患者家属均签署知情同意书，院内医学伦理委员会已批准本研究。

1.2 治疗方法所有患者均采用降血脂、控制血糖水平、抗血小板、神经保护及维持水和电解质平衡等基础治疗[6]。同时，对照组患者联合注射用重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂[石药集团明复乐药业（广州）有限公司，国药准字S20150001，规格：1.0×107IU/16 mg]治疗，0.25 mg/（kg·次），共治疗1次。研究组患者注射用重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂使用剂量同对照组，再联合丁苯酞氯化钠注射液（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20100041，规格：100 mL）100 mL，静脉滴注治疗，2次/d。均治疗2周，之后随访3个月。

1.3 观察指标①参照《中国脑血管病一级预防指南2015》[7]评估患者疗效；采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分[8]（42分）评估患者治疗前后神经功能，得分越高患者神经缺损越严重；治疗后患者临床症状（头晕、头痛、嗜睡、言语不清、四肢感觉障碍、运动障碍）完全消失，NIHSS评分降低≥ 46%记为显效；治疗后患者临床症状（头晕、头痛、嗜睡、言语不清、四肢感觉障碍、运动障碍）部分症状改善，18% ≤ NIHSS评分降低 ＜ 46%记为有效；治疗后患者临床症状（头晕、头痛、嗜睡、言语不清、四肢感觉障碍、运动障碍）无改善甚至加重，NIHSS评分降低＜18%记为无效。总有效率=显效率+有效率。②抽取两组患者治疗前与治疗2周后空腹静脉血2 mL，以3 000 r/min的转速离心10 min取血清，采用酶联免疫吸附实验法检测血清hs-CRP、Hcy水平；采用魏氏检验法检测ESR水平。③统计随访期间患者颅内出血发生情况；治疗前及治疗后3个月采用mRS[9]评分评估患者生活质量，总分5分，患者生活质量与mRS评分呈负相关。

1.4 统计学方法应用SPSS 22.0统计学软件分析数据，临床疗效、颅内出血发生率为计数资料，以[ 例(%)]表示，采用χ2检验；血清hs-CRP、Hcy、ESR水平，NIHSS、mRS评分为计量资料，且均经S-W法检验证实符合正态分布，以(±s)表示，采用t检验；多时间点比较采用重复测量方差分析，两两比较采用SNK-q检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较研究组患者临床治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[ 例(%)]

2.2 两组患者血清hs-CRP、Hcy、ESR水平比较与治疗前比，两组患者治疗1、2周后血清hs-CRP、Hcy、ESR水平均显著降低，研究组显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者血清hs-CRP、Hcy、ESR水平比较(±s)

表2 两组患者血清hs-CRP、Hcy、ESR水平比较(±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05；与治疗1周后比，#P＜0.05。hs-CRP：高敏C- 反应蛋白；Hcy：同型半胱氨酸；ESR：红细胞沉降率。

组别 例数 hs-CRP(mg/L) Hcy(μmol/L)治疗前 治疗1周后 治疗2周后 治疗前 治疗1周后 治疗2周后对照组 47 7.32±1.35 6.15±1.17* 4.85±0.95*# 22.35±2.58 20.95±2.16* 19.31±2.02*#研究组 48 7.29±1.37 5.32±1.08* 3.23±0.88*# 22.37±2.61 19.37±2.08* 17.53±1.89*#t值 0.107 16.584 24.597 0.038 3.632 6.928 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05组别 例数 ESR(mm/h)治疗前 治疗1周后 治疗2周后对照组 47 26.31±1.21 22.12±0.53* 17.35±0.44*#研究组 48 26.42±1.31 16.35±0.64* 11.71±0.33*#t值 0.425 47.806 70.777 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 两组患者NIHSS评分比较与治疗前比，治疗1、2周后两组患者NIHSS评分均显著降低，研究组显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者NIHSS评分比较(±s , 分)

表3 两组患者NIHSS评分比较(±s , 分)

注：与治疗前比，*P＜0.05；与治疗1周后比，#P＜0.05。NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表。

组别 例数 NIHSS评分治疗前 治疗1周后 治疗2周后对照组 47 15.09±2.47 8.32±2.23* 6.15±1.95*#研究组 48 15.11±2.53 7.41±2.15* 5.01±1.82*#t值 0.039 2.025 2.946 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 两组患者预后效果比较随访期间，两组患者颅内出血率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后3个月，mRS评分与治疗前比显著降低，研究组显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者颅内出血发生率和mRS评分比较

3 讨论

急性脑梗死患者血液流变学的改变、动脉粥样硬化的形成，易引起患者脑血管管腔狭窄，可使局部脑组织出现不可逆损伤，造成脑组织缺氧、缺血性坏死，临床表现为肢体麻木、瘫痪、言语障碍等。早期静脉溶栓是其最重要的治疗方式之一，通过静脉溶栓使脑血流得以恢复，改善脑组织代谢，恢复缺血部位的血液循环，改善患者临床症状，提高生存率[10]。当前临床使用最多的溶栓治疗药物为阿替普酶和替奈普酶，替奈普酶为阿替普酶改良产物，具有高纤维蛋白选择性，半衰期长，同时能有效降低纤溶酶原激活物抑制剂的活性，从而更具纤溶功效；但部分患者会出现颅内出血症状，通常认为此现象与患者急性期血脑屏障受到破坏相关，导致单独使用效果欠佳[11]。

血脑屏障受到破坏时，会导致患者发生脑水肿，还可导致吞噬细胞、红细胞等透过血脑屏障，由此造成炎症反应加剧，神经细胞死亡，不利于患者康复。神经细胞急性缺血时，产生氧化应激反应，而丁苯酞可上调内源性抗氧化酶，使脑梗死患者的氧化应激得到有效的缓解，其还可重构微循环，有效提高缺血区域灌注效果，可使血管结构保持完整，恢复血管管径，提高血流速度，增加缺血区域周围血管血流量[12]。急性脑梗死进展过程中，炎症反应起到重要的推进作用，急性脑梗死患者脑组织受到损伤后可引起机体产生大量抗原，导致合成免疫调节细胞因子的水平增加；Hcy属于含硫非必需氨基酸的一种，其水平升高与动脉粥样硬化的发生发展有密切关系，其可引起血管内皮细胞损伤，促进血管平滑肌增生，增强血小板的聚集性和黏附性，诱发血栓形成，增加不良心脑血管事件的发生概率[13]。本研究中，相比于对照组，研究组患者治疗1、2周后血清hs-CRP、Hcy、ESR水平显著降低，临床总有效率显著升高，提示急性脑梗死患者在替奈普酶溶栓治疗的同时，联合丁苯酞的治疗效果显著，可有效降低患者机体内炎症因子与血液流变学指标水平。

替奈普酶因为半衰期长，与血凝块相接触的机会更高，时间更长，可作用于血栓中纤维蛋白，而不会对循环系统产生影响。丁苯酞可通过保护线粒体的完整性，使线粒体复合酶Ⅳ保持较高活性，增强线粒体腺嘌呤核苷三磷酸酶活性，确保线粒体膜的稳定性，有效预防线粒体空泡化、水肿，预防神经元坏死，且丁苯酞还可抑制缺血半暗区释放凋亡诱导因子，预防梗死灶形成，改善患者神经功能[14-15]。有研究报道，脑梗死患者若在发病4.5 h内得到静脉溶栓药物治疗，就可在脑细胞没有出现完全梗死之前解除栓塞，恢复氧供和血液供应[16]。通过丁苯酞与替奈普酶的联合来治疗急性脑梗死患者，发挥两种药物的不同作用机制，可以起到优势互补的协同作用。本研究中，与对照组比，治疗1、2周后研究组患者NIHSS评分及治疗后3个月mRS评分均显著降低，而颅内出血率比较，差异无统计学意义，表明丁苯酞、替奈普酶溶栓联合治疗急性脑梗死患者，可减少颅内出血的发生调节神经功能，改善预后。

综上，丁苯酞、替奈普酶溶栓联合治疗急性脑梗死患者，其效果显著，有效降低患者机体内炎症因子与血液流变学指标水平，改善患者的神经功能与预后，减少颅内出血的发生，促进患者康复，建议临床进一步推广应用。