四君子汤合六味地黄汤加减对Ⅱ、Ⅲ期直肠癌根治术后机体功能状态的影响

柳言平，薛 昶

(安康市中心医院，陕西 安康 725000)

结直肠癌是一种慢性发展、高度异质性的恶性肿瘤疾病，目前居全球恶性肿瘤发病谱第三位和死因谱第二位，且发病呈现出年轻化趋势[1]。本病发病初期临床症状并不十分明显，随着疾病迁延，患者会逐渐出现大便性状改变、排便习惯改变、腹部疼痛，后期会伴有消瘦、贫血、低热等全身症状。手术切除后适当辅以常规放、化疗等是当前治疗直肠癌最主要的手段，但鉴于化疗药物产生的多种不良反应，使得患者治疗依从性较差，仍有较高比例的患者出现复发及转移[2]。因此，选择合适的辅助治疗手段以减轻化疗毒副反应，改善患者术后机体功能状态具有重要的临床意义。中医秉承辨证论治、整体观念及标本兼治的理念，主张扶正和祛邪并重，增强人体免疫力，提高机体对放化疗的耐受性，减少放化疗药物的毒副反应，现已成为结直肠癌综合治疗中的重要一环[3-4]。中医认为肿瘤之邪属“癌毒”范畴，其根深性烈，日久损伤机体根本。肿瘤手术虽将病灶切除，但鉴于先天之本受损严重，若不及时补肾固本，体内“伏毒”会有较大的复发风险，或者转移至他处，形成肿瘤。可见，肾虚在肿瘤术后复发转移中发挥十分重要的作用。另外，不同类型的肿瘤疾病有其自身的特点，结直肠癌因其生长部位以及与消化系统的关系，患者多表现出脾虚伴邪实证候。故结直肠癌术后患者以脾肾亏虚为主，治宜补肾健脾。四君子汤和六味地黄丸分别是健脾和补肾的经典药方，后世几乎所有的健脾和补肾组方均是以该两方为基础方演变而成。本研究将两方相合进行加减化裁，观察其对Ⅱ、Ⅲ期直肠癌术后机体功能状态的影响，探讨改善患者预后的有效方法。

1 资料与方法

1.1纳入标准 西医诊断符合《中国结直肠癌诊疗规范(2017年版)》[5]对直肠癌的规定，均已行根治手术切除，术后病理组织学诊断为直肠癌，病理分期为Ⅱ、Ⅲ期；术后中医辨证参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]属于脾肾亏虚证：腹泻，腹胀，形体消瘦，腰膝酸软，纳呆食少，肢冷畏寒，面色苍白，舌质淡、晦暗，舌苔白，脉沉细；根据NCCN临床指南要求能够接受全身放化疗治疗，能够接受定期复查，初诊时无转移或复发；患者均签署知情同意书。

1.2排除标准 合并身体其他部位肿瘤以及非原发的直肠病灶者；重要脏器严重功能障碍及精神病者；合并严重感染、活动性脑血管病变及全身代谢性疾病者；合并严重肠梗阻者；合并活动性消化性溃疡、吸收不良综合征者；对本研究有关药物成分过敏者。

1.3一般资料 选择2021年1—12月安康市中心医院收治的86例直肠癌术后脾肾亏虚证患者，采用随机数字表法分成2组：观察组43例，男26例，女17例；年龄22～73(54.1±7.1)岁；发病部位：结肠癌19例，直肠癌24例；TNM分期：ⅡA期13例，ⅡB期12例，ⅢA期3例，ⅢB期9例，ⅢC期6例。对照组43例，男27例，女16例；年龄21～74(54.8±7.3)岁；发病部位：结肠癌17例，直肠癌26例；TNM分期：ⅡA期11例，ⅡB期11例，ⅢA期4例，ⅢB期12例，ⅢC期5例。2组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

1.4治疗方法 术后2～4周患者生命体征稳定且能够耐受化疗造成的不良反应时，2组均给予mFOLFOX6方案化疗：奥沙利铂(齐鲁制药有限公司，国药准字H20093127)100 mg/m2静脉输注2 h，第1天；亚叶酸钙(广东岭南制药有限公司，国药准字H20013091)400 mg/m2静脉输注2 h，第1天；氟尿嘧啶(北京斯利安药业有限公司，国药准字H11020223)400 mg/m2静脉推注，第1天，然后每天1 200 mg/m2持续静脉输注46 h。以上治疗2周为1个周期，连续治疗8个周期，治疗过程中给予补液、营养支持、保护肝功能等对症治疗及严密监测各项生命体征。观察组在以上治疗基础上联合四君子汤合六味地黄汤加减方治疗，药物组成：熟地黄、茯苓各15 g，杜仲、白术、补骨脂各12 g，牡丹皮、泽泻、党参、山药、山茱萸各9 g，炙甘草6 g。每日1剂，分早晚2次服，疗程与化疗相同。

1.5观察指标

1.5.1中医症状评分 参照《实用肿瘤内科学》[7]对治疗前后患者腹泻、腹胀、形体消瘦、腰膝酸软、食少纳呆情况进行评分，按四等级法分别记0分、2分、4分、6分，分数越高则症状越重。

1.5.2免疫功能指标 采集2组患者治疗前后空腹静脉血，以流式细胞仪检测NK细胞、CD3+、CD4+、CD8+水平，计算CD4+/CD8+。

1.5.3Karnofsky评分 使用Karnofsky量表评价患者治疗前后体力状态，最高分100分，分数越高说明患者的体力状态越好。

1.5.4生活质量评分 使用EORTC QLQ-C30量表评估患者治疗前后生活质量，量表包括5个功能领域(角色、躯体、社会、情绪、认知)，分值0～100分，分数越高说明生活质量越好。

1.5.5安全性 参照《抗肿瘤药物的近期和远期不良反应》[8]评价2组不良反应发生情况。

1.6统计学方法 所用数据使用统计软件SPSS 22.0处理。计数资料使用2检验，等级资料采用相关样本秩和检验；计量资料符合正态分布使用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组中医症状积分比较 2组治疗后腹泻、腹胀、形体消瘦、腰膝酸软、食少纳呆评分均明显低于治疗前(P均<0.05)，且观察组上述各症状积分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组Ⅱ、Ⅲ期直肠癌术后患者治疗前后中医症状积分比较分)

2.22组免疫功能指标比较 观察组治疗后NK细胞、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明显高于治疗前及对照组(P均<0.05)，CD8+明显低于治疗前及对照组(P均<0.05)；对照组治疗前后各指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 2组Ⅱ、Ⅲ期直肠癌术后患者治疗前后免疫功能指标比较

2.32组Karnofsky评分、EORTC QLQ-C30评分比较 治疗后，2组Karnofsky评分、EORTC QLQ-C30评分均明显升高(P均<0.05)，且观察组均明显高于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组Ⅱ、Ⅲ期直肠癌术后患者Karnofsky、EORTC QLQ-C30评分比较分)

2.42组不良反应发生情况比较 观察组胃肠道反应发生率及不良反应总发生率明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组Ⅱ、Ⅲ期直肠癌患者治疗期间不良反应发生情况比较 例(%)

3 讨 论

近年来随着国内经济的飞快发展，饮食结构的调整以及人口老龄化进程的加快，导致结直肠癌在我国的发病率呈明显增高的趋势，发病年龄也日益年轻化[9]。本病病因较明确，主要包括遗传、饮食、慢性炎症及息肉病变等，其发病早期大多无特异性的临床表现，待出现大便性状改变、排便习惯改变等症状时，病情常已发展到较严重的阶段，肿瘤细胞多伴随淋巴循环或血液流动而扩散至其他身体部位，预后差[10-11]。随着现代医学影像设备、抗肿瘤药物及外科手术的不断发展，结直肠癌患者的早期筛查和诊断率不断提高，越来越多的患者能够获得根治术的救治。但据临床反馈显示，结直肠癌患者术后5年生存率并未明显提高，与机体免疫功能低下、放化疗不良反应等均有关[12]。在现有条件下如何改善患者术后机体功能状态，提高放化疗耐受性，预防术后复发转移具有重要意义。

直肠癌在中医学中被称为“肠澼”“肠覃”“下痢”“脏毒”“癥瘕”等。中医认为恶性肿瘤疾病的主要病机为“瘀”“毒”“虚”，肿瘤疾病术后毒、瘀已去除大半，此时正气亏虚为其主要病机。《景岳全书·积聚》指出：“凡脾肾亏虚之人，多有积聚之病，盖肾虚则下焦不化，脾虚则中焦不运，正气不足，邪滞得以居之。”现代医学家也认为结直肠癌尤其是术后患者病机以阴虚和气虚最为多见，应注重补肾健脾[13-15]。因此，本研究从“先天之本”和“后天之本”的角度进行论治，采用四君子汤和六味地黄汤改善Ⅱ、Ⅲ期直肠癌术后临床预后。其中四君子汤是补脾益气的经典药方，能够抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞凋亡，提高患者机体免疫力，并能减轻化疗药物的毒副反应[16]。六味地黄汤的抗肿瘤效应主要表现在增强机体免疫力及对化疗药物的增效减毒方面[17]。本研究将两方相合并加减化裁。方中山药益气养阴、健运脾胃；山茱萸滋补肝肾、涩精固脱；熟地黄滋补肾阴、益髓填精；杜仲补益肝肾、强筋健骨。四药配伍使用，能补正治本。泽泻能有效化解熟地黄过于滋腻，且能通利湿邪以泄肾浊；茯苓补益心脾、淡渗脾湿，能够助山药健运脾胃，又能与泽泻合用增强清利湿浊之效；丹皮能清虚热，并能制约山茱萸之温涩。三药配伍使用，能泻实浊。以上七药有补有泻，寓泻于补，补中有泻。另外白术健脾益气；补骨脂温脾止泻；党参温补脾胃；炙甘草健脾益气。以上四药合用，彰显运化脾胃之功效，可补后天之本。全方共奏补肾健脾、扶正祛邪之功，实现标本兼治的治疗目的。

本研究中观察组治疗8个周期后的中医症状积分、胃肠道反应发生率和不良反应总发生率均明显低于对照组，Karnofsky评分、EORTC QLQ-C30评分均明显高于对照组，免疫功能指标改善情况明显优于对照组。提示四君子汤合六味地黄汤加减能够显著缓解Ⅱ、Ⅲ期直肠癌根治术后患者临床症状，增强机体免疫功能，改善患者体力状态，具有明显的减毒增效作用。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。