妊娠前与产后初发系统性红斑狼疮临床特征及预后的临床分析

陈子嫣，温利辉，张华勇

0 引 言

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一种机制未明的全身性自身免疫性疾病。在遗传、环境、雌激素等多种危险因素作用下，机体免疫系统失调，对自身抗原的耐受性减弱，最终导致疾病的发生[1]。SLE主要累及育龄女性，部分患者在发病时尚无妊娠史，部分患者则在产后初次发病[2]。妊娠被认为是一种生理性的免疫耐受过程。妊娠和分娩过程中，机体会调节免疫以适应胚胎父系抗原，是否能成功地妊娠和分娩可能反映了机体的免疫状态[3-4]。初发时无妊娠史SLE患者与成功妊娠分娩后发病SLE患者相比可能具有不同的临床特征。妊娠与SLE疾病过程相互影响，初发时的妊娠状态会影响SLE的疾病过程。活动性SLE患者先兆子痫和不良妊娠风险增加，妊娠可能诱发SLE疾病活动等；但妊娠前初发的SLE与成功分娩后初发的SLE相比，临床特征是否有差异尚未明确[5-7]。本研究对比妊娠前和产后初发SLE患者的临床表现、实验室检查、用药情况及生存率，为妊娠前或产后初发SLE患者的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析1999年1月至2009年12月500例初发SLE女性患者临床资料，所有患者均符合1997年美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)修订的SLE分类标准。排除有自然或人工流产史者14例，最终入组患者根据初发SLE时的孕产史分为无妊娠史的妊娠前初发狼疮组143例以及成功妊娠并有活产史的产后初发SLE患者组343例。

1.2研究方法①记录初次入院时的症状依据系统性红斑狼疮疾病活动指数(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI评分的定义[8]及实验室检查指标参考值范围：白细胞>4×109/L、红细胞>3.5×1012/L、血小板>100×109/L、血红蛋白>110 g/L、谷丙转氨酶<50 IU/L、谷草转氨酶<50 IU/L、血清清蛋白>35 g/L、血清肌酐<133 μmol/L、血尿素氮<7.5 mmol/L、肾小球滤过率>90 mL/(min·1.73 m2)、红细胞沉降率<20。抗核抗体滴度<1∶40，抗双链脱氧核糖核酸(double-stranded DNA, dsDNA)抗体阴性，抗Sm抗体阴性，抗心磷脂抗体<12 U/mL或阴性，类风湿因子<20 IU/mL。抗核抗体检测采用免疫荧光法，抗dsDNA抗体、抗Sm抗体检测使用免疫印迹法，均为IgG型，抗心磷脂抗体检测采用酶联免疫吸附法，类风湿因子检测采用免疫比浊法，正常值依据各医院标准确定。补体C3≥0.8 g/L, C4≥0.2 g/L。②计算初次入院时的SLEDAI评分。③统计2组患者系统受累情况，各系统受累基于英岛狼疮评估小组2004年的定义[9]。④计算SLE国际临床协作组(The Systemic Lupus Erythematosus International Collaborating Clinics, SLICC)/ ACR SLE损伤指数(SLICC/ACR damage index，SDI)[10]。⑤统计患者入院后糖皮质激素及免疫抑制剂使用情况。⑥计算2组患者5年生存率并绘制Kaplan-Meier生存曲线。⑦随访至2014年12月31日，统计两组患者死亡率及死亡原因。

1.3统计学分析应用SPSS 23.0软件进行统计分析。计数资料以n(%)表示，组间比较采用χ2检验，当有期望频数<1时使用Fisher确切概率法；非正态分布的计量资料以M(P25，P75)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。绘制Kaplan-Meier 生存曲线并采用log-rank检验进行生存分析。以P≤0.05为有统计学意义。

2 结 果

2.1 妊娠前及产后初发SLE疾病状态及系统受累情况比较妊娠前和产后初发SLE患者发病年龄差异有统计学意义(P<0.001)；初发至初次入院的时间差异无统计学意义(P=0.15)。见表1。

妊娠前初发SLE患者初次入院时的中位SLEDAI评分显著高于产后初发SLE患者(P=0.041)。SLEDAI评分包含的临床症状中，妊娠前初发SLE患者脱发的发生率显著高于产后初发组；同时，该组皮肤黏膜受累率也更高(P=0.009)。实验室检查结果提示，妊娠前初发组贫血、补体C4降低的发生率均显著高于产后初发组；此外，妊娠前初发组的抗Sm抗体阳性率明显较高，差异均有统计学意义(P<0.05)。其余症状、实验室检查、系统受累情况及SDI评分≥1的发生率差异无统计学意义。见表1～表4。

表 1 妊娠前及产后初发SLE基本信息、首次入院时临床症状及SLEDAI评分

表 2 妊娠前及产后初发SLE首次入院时实验室检查结果[n(%)]

表 3 妊娠前及产后初发SLE首次入院时系统受累情况[n(%)]

表 4 同年龄层妊娠前及产后初发SLE首次入院时部分临床特征比较[n(%)]

2.2同年龄层妊娠前及产后SLE部分临床特征比较为排除年龄因素影响，本研究进一步在年龄无统计学差异的年龄段(≥23且≤28岁)对总体有显著差异的临床特征进行统计分析。妊娠前初发组贫血的发生率高于产后初发组，差异有统计学意义(P=0.036)。见表4。

2.3妊娠前及产后SLE初次治疗选择、5年生存率及死亡原因初次入院的治疗选择上，妊娠前初发组硫酸羟氯喹、硫唑嘌呤和霉酚酸酯使用率较高，而环磷酰胺使用率较低，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者糖皮质激素、来氟米特、雷公藤、沙利度胺使用率差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。妊娠前初发组的5年生存率为91.0%，低于产后初发组(94.2%)，但差异无统计学意义(P>0.05)。Kaplan-Meier生存曲线同样提示2组患者5年生存率差异无统计学意义(P>0.05)，见表6，图1。感染、肾功能衰竭及神经精神性狼疮是两组患者的主要死亡原因，组间差异无统计学意义(P>0.05)。

表 5 妊娠前及产后初发SLE首次入院时用药情况[n(%)]

表 6 妊娠前及产后初发SLE死亡原因[n(%)]

图 1 妊娠前及产后初发SLE 5年生存曲线图

3 讨 论

本研究中，妊娠前初发SLE患者的SLEDAI评分较高，脱发、皮肤黏膜受累、低补体C4发生率和抗Sm抗体阳性率较高，可能与其发病年龄较小相关；排除年龄的混杂因素后，妊娠前初发SLE患者贫血发生率仍显著高于产后初发SLE。初始治疗上，考虑到药物的生殖毒性，用药选择有差异。2组患者五年生存率和死亡原因无显著差异。

妊娠是特殊的免疫调节过程。母体免疫系统需要转为相对抑制的状态，以诱导机体对父系及胎儿抗原的免疫耐受。母胎界面局部的免疫微环境和外周血免疫细胞均会发生变化，在母胎界面，自然杀伤细胞免疫调节功能增强而细胞毒作用减弱、树突状细胞数量减少、初始CD4+T细胞倾向于极化为2型辅助性T细胞和调节性T细胞，并分泌抗炎细胞因子白细胞介素(IL)-10、IL-4等，自然杀伤T细胞和髓源抑制性细胞等也在维持免疫平衡中起到一定作用；在外周血中，孕期母体的循环T细胞在体外被激活后，释放细胞因子的水平下降。这些改变提示，在孕期，胎盘局部和外周循环中的免疫细胞均处于相对抑制状态，以防止母体对胎儿的免疫排斥[3,5,11-12]。补体系统的平衡对于正常妊娠也非常重要。妊娠时，补体系统活化增加以抵御可能的病原体感染，而众多补体调节因子又调控并限制着补体系统的过度活化，以防止不良妊娠结局的发生[4,11]。总之，机体免疫系统正常运转，并具备一定的自我调控能力是成功妊娠分娩的前提之一。我们发现，产后初发SLE的患者疾病活动性和贫血、皮肤黏膜受累率都较低，抗Sm抗体阳性率和低补体C4发生率也较小，产后初发SLE疾病活动度较低、症状较轻妊与娠分娩过程中母体的免疫调节过程有无关系仍需进一步研究。

本研究发现，妊娠前初发狼疮的患者的免疫异常和临床症状更严重，可能与其较低的发病年龄相关。以往研究表明，青少年起病的SLE患者相对于成年起病的SLE患者，皮疹的发生率更高，抗Sm抗体及补体过度活化等免疫学异常也更常见，与本研究结果相符[13-14]。遗传因素可能是年轻起病SLE患者部分临床症状和免疫学异常更常见的原因之一。如SLE患者的补体C4基因存在拷贝数变异，补体C4基因拷贝数减少与SLE活动性相关[15]；另有研究表明，参与免疫细胞信号转导的STAT4基因多态性在青少年起病SLE患者中更常见，而STAT4基因多态性可能与皮肤黏膜受累相关[16]。

排除年龄因素后，妊娠前初发SLE患者的贫血发生率仍然较高。研究表明，自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)、慢性消耗性贫血、缺铁性贫血以及促红细胞生成素减少所致的肾性贫血均可发生于SLE患者。AIHA可在SLE诊断成立前数年发生，或为SLE首发症状。患者体内存在红细胞抗体，主要为IgG型。SLE患者检出抗磷脂抗体与贫血发生显著相关。其中，狼疮抗凝物与贫血的相关度最高[17]。患者贫血程度还与IL-6、γ干扰素等炎性标志物相关[18]。IL-6通过STAT3通路增加体内铁调素的合成，从而抑制十二指肠对铁的吸收，降低血清铁含量；γ干扰素则通过增加巨噬细胞摄铁，降低血清铁浓度等机制导致贫血发生[19]。妊娠前初发SLE患者贫血发生率较高的原因仍未明确，需进一步研究。

在初始治疗选择上，妊娠前初发SLE患者羟氯喹、硫唑嘌呤和霉酚酸酯使用率较高。羟氯喹是无禁忌症妊娠期SLE患者的推荐用药，有助于改善妊娠结局，预防SLE复发；硫唑嘌呤同样具有较高的孕期安全性，因此它们在妊娠前初发SLE患者初始治疗时选用较多[20]。霉酚酸酯和环磷酰胺同是中重度SLE及狼疮性肾炎诱导缓解期的推荐药物；但霉酚酸酯生殖毒性弱于环磷酰胺，故在妊娠前初发患者中使用较多[21]。但由于经济原因，环磷酰胺仍是妊娠前初发SLE患者诱导期的主要用药。

尽管初发时疾病活动度及初始治疗选择不同，妊娠前和产后初发SLE患者的预后无显著差异。两组患者的五年生存率都达到90%以上，略低于其他研究报道的>95%，可能是由于本研究仅纳入住院患者，症状比门诊患者相对较重所致[2]。感染、肾衰竭和神经精神性狼疮是三大主要死亡原因，与以往研究基本一致[22]。

总之，本研究首次对比了妊娠前及产后初发SLE患者的临床特征，发现妊娠前初发SLE患者疾病活动度及部分临床症状和免疫学异常发生率较高，除贫血外，可能与发病年龄较小相关。2组患者初始治疗有所不同，而预后并无显著差异。本研究仍然存在局限性，如收集到的妊娠中初发SLE患者及有流产史的SLE患者较少，无法单独分析此部分患者的临床特征，以及未统计产后初发SLE患者发病距离分娩的时间、未统计该部分患者的妊娠结局等。