二氧化硫短期暴露对心力衰竭患者住院风险的影响

符紫薇，石瑀，李镒冲，陈伯望，谢红卫，李静

心力衰竭（心衰）是心血管疾病的终末阶段，严重危害居民健康，患病率和发病率均呈上升趋势[1-2]。2017年全球疾病负担研究预计，全世界有6 430 万人患有心衰[3]。据2012～2015年中国高血压调查项目估计，我国35 岁以上心衰患者人数达1 370 万[4]。近年来，有研究表明，大气污染是心衰的重要危险因素之一[5-6]。大气污染主要成分包括空气中的颗粒污染物如PM2.5，和气体污染物如二氧化硫（SO2）[7]等。

既往研究对颗粒污染物与心衰住院或死亡风险之间关联的关注较多，而较少关注SO2对心衰住院风险的影响，且国内大多数研究基于单个城市，代表性有限[8-9]。因此，本研究基于冠心病医疗结果评价和临床转化研究（China-PEACE）心衰回顾性研究数据，探讨我国2015年62 个城市中SO2短期暴露对心衰住院风险的影响，并评估SO2对不同年龄段、季节和区域心衰患者健康影响的差异。

1 资料与方法

1.1 研究对象

China-PEACE 心衰回顾性研究以全国提供心衰住院治疗的医院为基本抽样单位，将中国大陆地区划分为东部城市、中西部城市、东部农村、中部农村和西部农村5层，采用整群随机抽样方法，共收集全国137 个城市189 家三级医院和二级医院中2015年1月1日至12月31日间181 911例心衰患者的住院资料，心衰诊断的国际疾病分类编码（ICD-10）为I50.xx，I11.0x，I13.0x 或I13.2x[10]。本研究的入选标准为年龄≥18 岁以及出院主要诊断为心衰的患者。排除标准为：（1）患者相关信息缺失者；（2）患者所在城市缺乏大气污染或气象监测站点者；（3）患者所在城市2015年全年心衰患者总病例数少于365 例者。最终共纳入来自全国62 个城市的117 364 例心衰患者。

1.2 SO2 数据采集

62个城市2015年1月1日至12月31日的SO2每日污染浓度资料来源于“全国城市空气质量实时发布平台”。各个城市2015年全年的SO2每日平均浓度监测数据并不完整，其中61 个城市缺失天数为18 d，1 个城市缺失天数为21 d，本研究对SO2暴露浓度缺失数据采用线性插值的方式进行数据填补[11]。

1.3 气象监测资料

62 个城市2015年1月1日至12月31日的气象资料来源于“中国气象数据网”，包括日均温度（℃）和日均相对湿度（%）。

1.4 统计学方法

描述性统计：非正态分布连续变量采用中位数（P25，P75）描述，分类变量采用频数和百分比描述。

广义相加模型和贝叶斯层次模型：使用两阶段贝叶斯层次模型探讨SO2浓度与心衰住院的关系。在第一阶段，采用基于Poisson 分布的广义相加模型（GAM）分析SO2浓度与心衰住院之间的关系。以某城市某日心衰住院人数作为因变量，将SO2浓度作为连续变量引入模型，分析SO2对居民心衰住院的单日滞后效应[SO2暴露当天（Lag0），暴露后1 d（Lag1），暴露后2 d（Lag2），暴露后3 d（Lag3）]和累积滞后效应（Lag0～1 为SO2暴露当天和暴露后1 d 的移动平均值，Lag0～2 为暴露当天、暴露后1～2 d的移动平均值，Lag0～3 为暴露当天、暴露后1～3 d的移动平均值）。

建立GAM 模型如下：

该模型中：Yt为第t日的住院人数，E(Yt)为第t日的心衰住院人数期望值；α为截距；β为回归系数；Xt为t日某城市SO2日均浓度；ns为自然平滑样条函数；df为自然平滑样条函数的自由度；time为日期变量；temp、hum分别代表每日平均温度和每日平均相对湿度；Week为无序多分类变量；本研究中日期变量的自然平滑样条函数自由度设为7，平均温度和平均相对湿度分别设为6 和3。

在第二阶段，采用贝叶斯层次模型汇总第一个阶段计算得到的62 个城市的效应值。

考虑到年龄和季节可能是心衰发病的重要影响因素，且南方和北方在大气污染程度和特征、气象因素和地理条件方面存在差异，研究根据患者年龄段（18～64 岁、≥65 岁）、季节[暖季（4～10月）、冷季（11～3月）]以及区域（南方、北方）开展亚组分析。其中，南北方划定以淮河-秦岭山脉为界。

采用R 3.4 软件mgcv 包建立GAM 模型，采用Winbugs 软件对各个城市的单日滞后效应和累积滞后效应进行汇总分析。

2 结果

2.1 研究对象基本情况（表1）

表1 研究对象基本情况（[例 (%)],n=117 364）

共纳入心衰住院患者117 364例，患者平均年龄为（70.32±12.22）岁，其中70.8%的患者≥65岁，51.7%的患者来自南方，57.6%的患者于暖季住院。

2.2 暴露水平

62 个城市日均水平的中位气温为17.70（8.70，23.75）℃，中位相对湿度为76.00（64.50，85.00）%，中位SO2浓度为17.33（10.33，29.00）μg/m3。

2.3 SO2 对居民心衰住院风险的影响（图1）

图1 不同滞后天数下二氧化硫每升高10μg/m3 对心力衰竭住院风险的影响

SO2对居民心衰住院风险的影响在Lag0 和Lag1时有统计学意义，SO2浓度每升高10 μg/m3，对应的心衰住院OR 值分别为1.012（95% CI：1.002～1.021）和1.011（95% CI：1.001～1.020）。SO2对心衰 住院风险的累积滞后效应有统计学意义，SO2浓度每升高10 μg/m3，Lag0～1、Lag0～2 和Lag0～3 的心衰住院OR值分别为1.015（95% CI：1.005～1.027）、1.015（95%CI：1.003～1.028）和1.014（95% CI：1.001～1.028）。

2.4 SO2 对不同年龄居民心衰住院风险的影响（图2）

图2 不同滞后天数下二氧化硫每升高10μg/m3 对不同年龄段居民心力衰竭住院风险的影响

在年龄≥65 岁的居民中，SO2浓度每升高10 μg/m3，Lag0 和Lag1 的心衰住院OR 值分别为1.014（95% CI：1.003～1.024）和1.014（95% CI：1.003～1.025）；SO2对心衰住院风险的累积滞后效应有统计学意义，SO2浓度每升高10 μg/m3，Lag0～1、Lag0～2 和Lag0～3 的心衰住院OR 值分别为1.014（95% CI：1.003～1.024）、1.018（95% CI：1.005～1.033）和1.016（95% CI：1.002～1.032)。而SO2对18～64 岁居民心衰住院风险的影响均无统计学意义。

2.5 SO2 对不同区域居民心衰住院风险的影响（图3）

图3 不同滞后天数下二氧化硫每升高10 μg/m3 对不同区域居民心力衰竭住院风险的影响

在南方地区，SO2浓度每升高10 μg/m3，Lag0和Lag1 的心衰住院OR 值分别为1.021（95% CI：1.003～1.038）和1.026（95% CI：1.008～1.046）；SO2在Lag0～1 和Lag0～2 对心衰住院风险的累积滞后效应有统计学意义，SO2浓度每升高10 μg/m3，心衰住院的OR 值分别为1.031（95% CI：1.011～1.053）和1.027（95% CI：1.004～1.051）。而SO2对北方地区居民心衰住院风险的影响均无统计学意义。

2.6 SO2 对不同季节居民心衰住院风险的影响（图4）

图4 不同滞后天数下二氧化硫每升高10μg/m3 对不同季节居民心力衰竭住院风险的影响

在暖季，SO2对居民心衰住院风险的影响在Lag0 时有统计学意义，SO2浓度每升高10 μg/m3，心衰住院的OR 值为1.026（95% CI：1.007～1.047）；SO2对心衰住院风险的累积滞后效应有统计学意义，SO2浓度每升高10 μg/m3，Lag0～1、Lag0～2 和Lag0～3 的心衰住院OR 值分别为1.030（95% CI：1.007～1.056）、1.033（95% CI：1.007～1.061）和1.027（95% CI：1.000～1.057）。而在冷季，SO2对居民心衰住院风险的影响均无统计学意义。

3 讨论

本研究回顾性分析了我国62 个城市大气SO2浓度对心衰住院风险的短期影响，发现SO2短期暴露与心衰住院风险增加相关，且具有累积滞后效应。这种关联在65 岁以上老年人中、南方地区或暖季更明显。

本研究在全国范围内多个不同城市中定量分析了SO2对心衰住院风险的影响。de Aguiar Pontes Pamplona 等[12]报道SO2浓度每增加1 个四分位间距（50.22 μg/m3），当天心衰住院风险增加4.66%。此外，Liu 等[13]研究表明，SO2浓度每升高1 个四分位间距（22.1 μg/m3），当日心衰住院风险增加1.0%。与以往研究相比，本研究纳入的研究对象来自全国62个大中小城市，分布范围更广，结论与既往研究基本一致，进一步证实SO2的短期暴露可增加心衰住院风险。目前SO2对心衰的影响机制尚不明确，可能是SO2引起心脏负荷及耗氧量增加，使机体产生炎症反应和氧化应激反应，导致血管内皮功能紊乱、动脉粥样硬化和心脏重构等[14]。

不同年龄的亚组分析发现，≥65 岁人群对SO2浓度变化更敏感，提示高年龄组是需要关注的重点人群。苏州一项回顾性研究表明，在≥65 岁人群中SO2对冠心病发病风险的影响有统计学意义，但在5～64 岁组中无统计学意义[15]。我国272 个城市研究结果显示，在≥75 岁居民中，短期接触SO2与心血管疾病死亡风险的相关性强于5～64 岁人群和65～74岁人群[16]。这可能与以下几点有关：首先，老年人免疫力下降，对呼吸道中污染物的清除能力较弱而引起感染，易诱发心衰急性发作；其次，老年人多患有慢性疾病，如糖尿病、高血压等，可能对SO2导致的损伤更敏感[17]。

不同地区的亚组分析结果提示，SO2的效应具有地区差异性。与北方地区相比，南方地区SO2短期暴露与心衰住院存在关联，这与国内其他研究结果类似。一项基于我国172 个城市的研究表明，南方地区SO2与脑卒中住院风险的关联强于北方地区[18]。这可能与不同城市生活方式的差异有关，南方地区较北方地区温暖，更适合户外活动，且南方地区开窗通风较多[19]，因此南方地区个体的SO2暴露水平与大气SO2浓度的相关性好于北方地区，因此更可能在南方地区观察到大气SO2浓度与心衰住院的关联关系。

SO2的效应存在季节差异，在暖季随着SO2浓度升高，心衰的住院风险增加。目前关于不同季节SO2短期暴露对心衰患者住院影响的研究较少。Huang 等[20]研究认为，暖季SO2浓度升高与脑卒中当天住院风险存在相关性。同样，在南非进行的一项研究表明，在暖季，SO2浓度升高对Lag0 和Lag1的心衰住院风险的影响有统计学意义，而冷季SO2与心衰住院风险无关[21]。目前造成季节差异的原因尚不清楚，可能原因为：与冷季相比，暖季室内供暖和固体燃料使用少[22]，个体暴露水平更接近大气SO2浓度，因此在暖季易观察到SO2浓度与心衰住院风险有关联。

与国内其他研究相比，本研究收集全国62 个城市的气象因素、SO2浓度和心衰住院资料进行分析，相较于基于1 个或几个城市数据的研究，代表性更好。但是，本研究也存在一定的局限性。第一，在群体水平上研究某种暴露与疾病之间的关系，虽然能通过在群体水平上控制一些混杂因素减少偏倚，但仍无法完全排除个体混杂因素的影响。第二，本研究中采用监测站点的大气SO2浓度作为暴露因素，但实际影响心衰住院风险的是个体暴露水平。大气浓度与个体水平之间的一致性受到个人生活方式的影响，如户外活动时长、开窗时长等，但在大规模研究中测量个体暴露水平难以实现。第三，China-PEACE 心衰回顾性研究未收集心衰患者严重程度、病因和药物使用情况等信息，因此无法控制这些因素可能造成的混杂效应。

综上所述，大气SO2暴露可增加居民心衰住院风险。SO2对居民心衰住院风险的影响存在年龄、区域和季节差异：≥65 岁人群对SO2更敏感；在南方地区和暖季，SO2浓度与心衰住院存在统计学关联。本研究结果可为不同城市SO2与居民心衰住院风险关系的研究提供依据。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突