马来酸吡咯替尼治疗曲妥珠耐药HER-2阳性晚期乳腺癌的临床观察
2022-11-04曾会会杨贵丽汪子书汪婷婷郑荣生
曾会会,杨贵丽,汪子书,胡 婷,苏 方,王 娟,汪婷婷,郑荣生
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一[1],发病率逐渐上升,严重威胁女性的生命健康。人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)阳性乳腺癌具有侵袭性强、进展快的特点,抗HER-2靶向治疗是治疗HER-2阳性乳腺癌的关键。曲妥珠单抗为基础的靶向治疗联合化疗是HER-2阳性晚期乳腺癌一线治疗方案,曲妥珠单抗治疗进展后的抗HER-2选择是值得我们探讨的问题。马来酸吡咯替尼是我国自主研发的抗HER-2药物,2018年8月马来酸吡咯替尼联合卡培他滨被批准用于治疗HER-2阳性,既往使用过或未使用曲妥珠单抗、既往接受过蒽环类或紫杉类治疗失败的复发或转移性乳腺癌[2-3]。本研究通过分析88例经历二线以上化疗方案的晚期复发转移性HER-2阳性病人口服马来酸吡咯替尼治疗的临床资料,分析研究其疗效及安全性。
1 资料与方法
1.1 病人纳入及排除标准 纳入标准:(1)年龄18~80岁。(2)美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分0~2分。(3)经组织病理学确诊并具备完整影像学资料的HER-2阳性晚期乳腺癌。(4)组织病理免疫组织化学提示HER-2(3+)或荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization,FISH)显示HER-2基因扩增定义为HER-2阳性。(5)曾接受过以曲妥珠单抗为基础的治疗;在曲妥珠单抗治疗过程中或结束后疾病进展经历至少2线治疗失败。(6)血常规及生化常规、心电图基本正常。(7)预计生存时间≥3个月。排除标准:(1)存在口服吞咽化疗药物障碍者;(2)存在明显的心脏疾病或心功能不全者。本研究经蚌埠医学院第一附属医院伦理委员会批准(批准号:2020KY028),所有病人自愿签署同意书。
1.2 临床资料 本研究分析2018年9月至2020年6月就诊于蚌埠医学院第一附属医院收治的既往化疗线数≥2线的88例HER-2阳性转移性乳腺癌病人的临床资料,均为女性。病人年龄26~79岁,中位年龄49岁。依据免疫组织化学染色检测激素受体情况,激素受体(hormone receptor,HR)阴性为雌激素受体(estrogen receptor,ER)及孕激素受体(progesterone receptor,PR)阴性,免疫组织化学染色<1%;HR阳性为ER和/或PR阳性。原发性曲妥珠耐药是指转移性乳腺癌给予曲妥珠单抗治疗3个月内出现疾病进展或乳腺癌术后辅助治疗过程中出现复发和转移,或曲妥珠单抗治疗结束后12个月内出现复发和转移。继发性曲妥珠耐药是给予曲妥珠单抗后病情缓解,病人一度在靶向治疗中获益,但在持续应用靶向治疗过程中病灶出现再次进展。
1.3 治疗方法 所有病人初始剂量口服马来酸吡咯替尼400 mg/d(商品名称:艾瑞妮,生产企业:江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字:H20180013,产品批号:200526KD,规格80 mg)。各种化疗药物用法:卡培他滨1 000 mg/m2(商品名称:希罗达,生产企业:上海罗氏制药有限公司,国药准字:H20073024,产品批号:200512KD),口服,每天2次,第1~14天,21 d 为一个周期;依托泊苷胶囊100 mg(商品名称:威克,生产企业:江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字:H10940003,产品批号:200514NM),口服,第1~5天,21 d为一个周期;吉西他滨1.0 g/m2(商品名称:泽菲,生产企业:江苏豪森医药股份有限公司,国药准字:H20030004,产品批号:H20030104),第1和第8天,静脉滴注,21 d 为一个周期;白蛋白紫杉醇150 mg/m2(商品名称:艾越,生产企业:江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字:H20183378,产品批号:200801RL),第1和第8天,静脉滴注,21 d 为一个周期;酒石酸长春瑞滨胶囊25 mg/m2(商品名称:诺方,生产企业:江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字:H20061234,产品批号:200725NM),第1和第8天,口服,21 d为一个周期。马来酸吡咯替尼单药或联合化疗药物2个周期进行疗效评价。
1.4 疗效及不良反应评价标准 疗效评价采用实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1,疗效分为完全缓解(complete response CR),部分缓解(partial response PR),病情稳定(stable disease SD),疾病进展(progression disease PD)。客观有效率(objective response rate,ORR)=(CR+PR) 例数/总例数,疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD) 例数/总例数,临床获益率(clinical benefit rate,CBR):(CR+PR+SD) ≥6个月的例数/总例数。不良反应根据美国国立癌症研究所不良反应事件通用术语标准4.0进行评价。
1.5 随访 88例病人入组后开始随访,采用住院检查、门诊复查或电话随访方式进行,随访截止时间为2020年10月,无失访病人,中位随访时间8.69个月。随访内容包括病人用药情况及评估病情及不良反应情况,记录病人进展或死亡时间。无进展生存时间(progress free survival,PFS)指从病人用药开始到疾病进展,不能耐受或死亡时间。
1.6 统计学方法 采用秩和检验、Kaplan-Meier法和Log-rank单因素分析。
2 结果
2.1 吡咯替尼治疗情况 88例病人初始剂量为吡咯替尼400 mg,2例口服吡咯替尼联合卡培他滨2周期后无法耐受腹泻症状,停止口服;9例病人降低至320 mg。61例病人联合卡培他滨,5例联合依托泊苷胶囊,6例联合吉西他滨,6例联合白蛋白紫杉醇,4例联合酒石酸长春瑞滨胶囊;6例单药口服。
2.2 近期疗效评价 88例病人均可评价疗效,其中CR 1例,PR 33例,SD 34例,PD 20例;ORR 38.6%;DCR 77.3%;CR+PR+SD≥6个月的例数有57例,CBR 64.8%。采用秩和检验分析分析年龄、激素受体情况、月经情况、首次诊断分期、接受的化疗方案数、有无内脏转移、有无脑转移、曲妥珠耐药情况,吡咯替尼分组与近期疗效无相关性(P>0.05),但ECOG评分与近期疗效有关(P<0.05)。疗效亚组分析评价疗效见表1。
表1 近期疗效亚组分析
2.3 远期生存 截至2020年10月,28例病人因病情进展导致死亡。目前仍有38例病人继续口服吡咯替尼治疗,其中有10例脑转移病人。50例病人观察到中位PFS,中位PFS 11.335个月(95%CI:7.987~14.682)(见图1)。
2.4 单因素生存分析 观察到中位PFS的50例病人,采用Log-rank单因素分析,年龄、激素受体情况、月经情况、首次诊断分期、接受的化疗方案数、有无内脏转移、有无脑转移对中位PFS无影响(P>0.05)。ECOG 0分病人口服吡咯替尼治疗中位PFS高于ECOG 1分和2分病人中位PFS(14.094个月 vs.11.335个月 vs.6.012个月),ECOG评分影响中位PFS(χ2=11.97,P<0.01)(见图2)。原发性曲妥珠耐药病人口服吡咯替尼治疗中位PFS低于继发性曲妥珠耐药(9.265个月vs.18.3个月),曲妥珠耐药情况影响中位PFS(χ2=5.32,P<0.05)(见图3)。
2.5 不良反应 病人口服吡咯替尼不良反应主要是非血液性毒性,表现为腹泻、恶心、呕吐、乏力、手足综合征、口腔溃疡症状,无4级不良反应。腹泻症状发生率93.2%,11例病人出现3级腹泻不良反应,发生率12.5%;2例病人口服2周期后无法耐受腹泻,停止口服吡咯替尼;9例病人因3级腹泻不良反应,吡咯替尼降为320 mg后好转。56例病人有乏力症状,3级不良反应发生率为4.5%。34例病人不同程度出现手足综合征,3级不良反应发生率为4.5%。恶心、呕吐、乏力主要为1~2级不良反应(见表2)。
表2 88例HER-2阳性晚期乳腺癌病人不良反应情况[n;百分率(%)]
3 讨论
HER-2阳性的乳腺癌具有病情进展迅速、化疗缓解期短、内分泌治疗效果差、无病生存时间短、总生存率低的特点。曲妥珠单抗的应用改善了HER-2阳性乳腺癌的预后[4],其他抗HER-2治疗领域新药也不断出现,如拉帕替尼、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(TDM-1)及奈拉替尼的应用进一步提高HER-2阳性乳腺癌病人的生存时间[5]。但仍存在较高的复发和转移风险[6],特别是使用曲妥珠单抗为基础的治疗会出现耐药[7-8],耐药后的抗HER-2选择是值得我们探讨的问题。
吡咯替尼是我国自主研发的治疗HER-2阳性晚期乳腺癌的靶向药物,是一种不可逆的、同时具有抗HER-2和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)双靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine-kinase inhibitor,TKI)。曲妥珠单抗主要作用在HER2同源二聚体,对配体诱导的HER-2异源二聚体信号通路的阻断作用很弱,吡咯替尼[9]由于作用机制的不同,可以全面阻断HER家族同/异源二聚体下游通路,抑制自身磷酸化,阻断下游信号通路的激活,抑制肿瘤细胞生长。我国学者[10]研究中表明以吡咯替尼为基础的方案可以有效治疗HER-2阳性曲妥珠耐药的乳腺癌病人。本研究结果经历二线以上的化疗方案后口服吡咯替尼为基础的治疗 DCR 77.3%,CR+PR+SD≥6个月的例数有57例,CBR 64.8%,再次验证了吡咯替尼治疗晚期HER-2阳性乳腺癌的有效性。曲妥珠继发性耐药病人中位PFS优于原发性耐药病人,ECOG评分越低,近期疗效及中位PFS越好。因此对于曲妥珠单抗耐药后,尤其是继发性耐药病人,一般状况较好的病人,尽早使用吡咯替尼可以有效延长生存时间,使肿瘤得到长时间控制。
吡咯替尼联合卡培他滨对比安慰剂联合卡培他滨治疗既往使用过曲妥珠单抗和紫杉类药物的HER-2表达阳性转移性乳腺癌的随机对照Ⅲ期(PHENIX研究)[11],该研究显示吡咯替尼方案联合卡培他滨组中位PFS 11.1个月,ORR 68.6%。本研究中显示50例病人观察到中位PFS,中位PFS 11.335个月,与PHENIX研究相似。但ORR 38.6%低于PHENIX研究ORR,考虑跟本研究纳入均是二线治疗失败以上,且大多病人出现多发转移,单药口服吡咯替尼药物等因素可能有关。本研究中单药口服吡咯替尼药物与联合化疗药物相比获益率较低;21例病人没有联合卡培他滨药物,而是联合其他药物,病人同样可以获益,特别是6例病人联合依托泊苷胶囊,DCR达到100%,提示吡咯替尼联合药物的选择值得进一步探究,需要临床研究深入探索,选择最佳组合。
HER-2阳性病人脑转移发生率高于HER-2阴性病人且预后差,33%的HER-2阳性乳腺癌可能会出现脑转移[12]。HER-2阳性乳腺癌脑转移治疗策略[13]是根据预后、转移灶和颅内症状等因素选择手术、全脑放疗,立体定向放疗等方案给予局部治疗,而且还要考虑抗HER-2治疗。曲妥珠单抗为大分子单抗,由于分子量大难以透过血脑屏障,而吡咯替尼作为新型三靶点不可逆TKI,可以通过血脑屏障治疗HER2阳性乳腺癌脑转移病人。国外学者[14]研究显示卡培他滨联合间歇性高剂量拉帕替尼对脑转移具有抗肿瘤活性。胡琴等[15]研究吡咯替尼治疗曲妥珠耐药的HER2阳性脑转移乳腺癌取得良好效果。本研究共纳入25例脑转移病人,15例病人病情控制达到6个月以上,有10例脑转移病人仍继续口服吡咯替尼药物,同样表明吡咯替尼对于抑制脑转移的发展显示明显优势。
本研究显示单药吡咯替尼或联合化疗药物不良反应包括血液学毒性和非血液学毒性,总体不良反应病人可以耐受。血液学毒性一般为1~2级不良反应,未予特殊处理。非血液学毒性主要表现为腹泻,3级腹泻发生率为12.5%,与吡咯替尼Ⅱ期临床研究[16]3级腹泻发生率15.4%相近。吡咯替尼Ⅰ期临床研究[17]表明病人发生腹泻主要在口服第一周期出现,随着治疗周期的增加,总体腹泻率较前下降。本研究也显示病人腹泻症状随治疗周期增加,腹泻率明显下降。9例病人降低为320 mg后腹泻症状明显好转,而且疗效控制可,提示降低剂量可能也是一个合理的选择,但需要大型临床数据验证。预防使用洛哌丁胺或降低剂量可以减少腹泻发生率。病人大多出现1~2级的恶心呕吐、乏力、手足综合征、口腔溃疡症状,给予对症处理后病人可耐受。
综上所述,在真实世界研究中,对于经历二线以上的晚期复发转移性HER-2阳性乳腺癌,特别是使用过曲妥珠单抗后出现耐药的病人,尽早口服吡咯替尼为基础的治疗疗效确切,并且口服方便,不良反应大多可以耐受,预防止泻药物或降低剂量可以减少腹泻的发生。随着吡咯替尼研究的不断深入,吡咯替尼联合药物的选择值得进一步探索,优选最佳组合,让更多病人获益。