利福昔明在失代偿期肝硬化中的临床应用价值

刘保文（天津市第二人民医院,天津 300143）

肝硬化是由一种或多种病因长期或反复作用形成的以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖为病理特征的慢性进行性肝脏疾病[1]，引起肝硬化常见的病因包括：病毒性肝炎（HBV、HCV感染）、酒精性肝病、自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝病、药物性、遗传代谢性疾病以及不明原因等。在我国，引起肝硬化最常见的原因是病毒性肝炎，其中以乙型病毒性肝炎为主。代偿期肝硬化常无明显临床症状，而失代偿期肝硬化以门静脉高压和肝功能严重损伤为特征，临床表现为腹水、肝性脑病、食管等静脉曲张、肝肾综合征等。肝性脑病（Hepatic encephalopathy，HE）是在急性或慢性肝脏疾病中常见的一种以代谢紊乱为基础，轻重程度不同的神经精神异常综合征[2]，是肝病患者的主要死亡原因之一，早期识别、及时治疗是改善其预后的关键[2]。肝性脑病发生机制目前尚未完全阐明，仍以氨中毒学说为核心，其中由肠道细菌产氨增多是导致肝性脑病发生的一项重要因素[3]，本研究对失代偿期肝硬化患者在常规保肝药物基础上加用利福昔明后对肝肾功能、血氨等结果进行研究分析，为进一步临床应用提供理论依据。

1 资料与方法

1.1资料 选取2020年7月-10月期间在我院住院治疗的失代偿期乙型肝炎肝硬化（合并肝性脑病）患者为研究对象。入选患者共25例，男性19例，女性6例，年龄范围36-84岁，平均年龄为（56.32±9.66）岁。纳入标准：符合（2019年版）慢性乙型肝炎防治指南中乙型肝炎肝硬化诊断标准及肝硬化肝性脑病诊疗指南（2018年）中肝性脑病诊断标准，具有肝性脑病诱发因素，存在定向障碍、精神紊乱等中枢神经系统功能损害表现，血氨高于正常值，肝功能指标异常，根据West-Haven HE分级标准，其中1级15例，2级8例，3级2例。排除标准：有精神或心理疾病病史，其他脑部疾病导致神经系统受损，使用乳果糖、门冬氨酸鸟氨酸、双歧杆菌、其他类抗生素等药物治疗的患者，高蛋白饮食的患者，依从性差的患者。

1.2方法 所有入选病人在常规保肝治疗的基础上均服用利福昔明（200mg/粒，400mg/次），一日两次，治疗疗程为14天；所有病人在服药期间禁高蛋白饮食。

1.3观察指标 实验室检查：分别在治疗前、治疗第3、7、14天抽取患者静脉血送至检验科检测血氨浓度、肝功能、肾功能。并记录不良反应发生情况。

1.4统计学分析 统计学数据处理均采用Graphpad Prism 9.0.0统计分析并作图，计量资料用（±s）表示，组间计量资料用One-way ANOVA检验，P＜0.05表示具有统计学意义。

2 结果

2.1利福昔明治疗后患者Child-Pugh分级的变化 25例纳入患者中，利福昔明治疗后，3位患者由Child-Pugh B级改善为Child-Pugh A级，4位Child-Pugh C级患者转变为Child-Pugh B级，说明利福昔明有助于改变肝硬化患者的Child-Pugh分级情况，对病情改善有一定的帮助。见图1。

2.2利福昔明改善血氨水平 患者服用利福昔明治疗后的第3天血氨，第7天血氨及第1 4天血氨均较治疗前显著下降（P＜0.05）；相比治疗前，第3天下降47.6%，第7天下降为53.6%，第14天下降为63.3%。见图2。

不同Child-Pugh分级，在应用利福昔明治疗后的第3天血氨，第7天血氨及第14天血氨均较治疗前显著下降。见表1。

表1 利福昔明对不同Child-Pugh分级血氨的影响

2.3利福昔明治疗对肝功能的影响 经过利福昔明治疗后，与治疗前相比，利福昔明在治疗第14天能够改善白蛋白（ALB）水平（P＜0.05）；并且从第3天-第7天，利福昔明明显改善了天冬氨酸氨基转移酶（AST）的表达水平（P＜0.0001）；而丙氨酸氨基转移酶（ALT）及总胆红素（TBIL）的表达水平没有明显变化。见图3。

2.4利福昔明治疗对肾功能的影响 在服用利福昔明治疗后，与治疗前相比，肝硬化失代偿期患者的尿素氮（BUN）及肌酐（Cr）表达水平变化无差异。见图4。

2.5不良反应 所有患者均可耐受，无明显不良反应出现。

3 讨论

肝性脑病是一种严重影响肝硬化患者生活及生存质量的并发症，对于肝性脑病的发生机制目前仍未完全阐明，包括氨中毒学说，细菌感染与炎性反应，γ-氨基丁酸神经递质与假性神经递质学说，其中氨中毒学说是目前认为最主要的发病机制，血氨与肝性脑病的形成存在紧密关联。氨的形成主要来源于肠道，而肝脏是氨的转化场所[4]，正常情况下存在肠-肝轴平衡，当发生肝硬化时门静脉压力的增高使胃肠道血流形成一种高动力循环状态，致使肠道黏膜发生病理性改变，进而使肠道机械屏障发生改变，肠道黏膜的通透性增加[5]，降低了肠道的保护功能，增加了腐败菌等有害菌的黏附，从而造成细菌分解蛋白质增多而使血氨升高，加上肝脏转化氨的能力降低，最终导致血氨的进一步升高。

长期以来，治疗肝性脑病的药物包括不吸收双糖、支链氨基酸、抗生素等，这些药物的单一或联合使用对于降低血氨都具有明显效果。抗生素中的新霉素、巴龙霉素、甲硝唑虽然对于治疗肝性脑病具有效果，但是它们本身所造成的副作用限制了在肝病病人中的长期使用[6]。利福昔明是利福霉素SV的半合成衍生物，是一种广谱抗生素，它的主要特点就是抗菌谱广，抗菌活性强，可作用于革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、需氧菌、厌氧菌。它作为一种肠道抗生素，口服不易被胃肠道吸收，仅在肠道达到较高的药物浓度，其血药浓度几乎可以忽略，发生全身不良反应的危险性很低，不仅可以用来治疗旅行者腹泻、溃疡性结肠炎、结肠憩室、克罗恩病，还可以控制肠道产气以及作为肠道手术前后的预防性用药，而且利福昔明越来越多的应用于肝性脑病患者，它可以抑制肠道细菌产氨从而降低肝性脑病患者血氨浓度。此外，利福昔明已经被美国FDA批准作为肝性脑病的治疗用药。现有的研究资料表明利福昔明与乳果糖、乳梨醇、新霉素在治疗肝性脑病方面具有相似的效果，但是就安全性和耐受性而言利福昔明具有更大优势[7]。

本研究结果表明，利福昔明可在短期内有效降低肝硬化患者的血氨浓度，相比治疗前，服药后第3天血氨下降47.6%，第7天下降53.6%，第14天下降63.3%，且第3天血氨下降最为明显。利福昔明作为非氨基糖苷类抗生素，它通过不可逆的结合细菌DNA-依赖RNA聚合酶的β-亚单位来抑制细菌RNA的合成[8]。国外一项研究表明，在肝硬化小鼠动物实验中，利福昔明可以抑制细菌的过度生长并降低内毒素，从而降低血氨和脑氨水平，改善脑水肿和肝性脑病[9]；另一项研究显示在非酒精性脂肪性肝炎患者接受利福昔明28天治疗后，血浆内毒素水平得到抑制，其可能机制就是利福昔明可以通过抑制肠道细菌尤其是革兰氏阴性菌来降低内毒素[10]。利福昔明能降低内毒素水平，下调IL-6和TNF-α，降低肝细胞及Kupffer细胞的凋亡比例，继而改善肝损害[11]。肝性脑病患者存在肠道菌群失调，从而导致血氨升高，出现内毒素血症及肝功能损害[12]，而利福昔明能够减少细菌的形成，降低内毒素，改善肝损害。国外一项研究通过Child-Pugh及MELD评分的评估证明利福昔明可改善肝脏疾病的严重程度[13]。在一项利福昔明与氯四环素治疗肠道细菌过度生长的对照研究中，结果显示仅在7天治疗时间内利福昔明相比氯四环素能明显改善肠道细菌过度生长[14]。本研究显示利福昔明治疗1周后血氨明显下降，这与利福昔明抑制肠道细菌过度生长的动力学一致。

综上所述，利福昔明可以降低血氨浓度而且能在短期达到治疗效果，改善肝功能，因此临床上可采用利福昔明治疗肝性脑病。但是利福昔明的长期疗效如何以及长期服用是否存在潜在的风险需要进一步研究。